Tisková prohlášení (zprávy):

30.10.-1.11.2013 - Ing. Miroslav Stuchlík - Konference Treat-NMD, Newcastle upon Tyne

Ve dnech 30.10. až 1.11. 2013 se konala v Newcastle upon Tyne III. mezinárodní konference Treat-NMD. Za Parent Project se konference účastnili MUDr. Haberlová, MUDr. Brázdilová a Ing Stuchlík. Problematiky DMD/BMD se týkala jen část přednášek, ty jsou zmíněny.

Konferenci zahájil Hans Lochmuller, v úvodní řeči zdůraznil nezbytnost mezinárodní spolupráce při výzkumu a léčbě nervosvalových onemocnění.

Jan Kirschner, Care-NMD results: Jan Kirschner zoopakoval přednášku o vyhodnocení dotazníku Care-NMD, kterou přednesl už na konferenci v Budapešti. Prezentaci z Budapešti najdete zde. Výsledky ČR lze shrnout tak, že máme rychlou a dobrou diagnostiku, ale pokulháváme v následné péči o pacienty což se projevuje dřívější dobou ztráty chůze a kratším věkem dožití.

Kate Bushby, Burden of Illness in DMD: Bushby prezentovala výsledky průzkumu, který se snažil vyčíslit nepřímé náklady příbuzných, zdravotního systému, státu, a dalších zapojených do péče o pacienty s DMD. Vyhodnocovaly se náklady na dopravu, asistenty, pomůcky, rehabilitaci, ušlý zisk rodičů, kteří se musí starat o kluky s DMD, atd. Průzkum proběhl v USA, Velké Británii, Itálii a Německu. Průměrné roční náklady byly vyčísleny na 75.000 USD. Největší ztráty souvisely s náklady na rehabilitaci, dále to byl ušlý zisk rodinných příslušníků. Náklady na všechny DMD pacienty těchto 4 zemí dohromady spočítali na: 1.850.374.000 USD.

Hanns Lochmüller, What did we learn from the DMD registries?: Přednáška byla zaměřena na různé možnosti využití registrů. Z registru mají prospěch pacienti, poskytovatelé péče i farmaceutické firmy. Registry umožňují:

  • Snadnější získávání vhodných pacientů na klinické testy (KT)
  • Lepší přehled o typech a četnosti mutací
  • Možnost porovnávat různé přístupy k léčbě, porovnávat péči v různých zemích a na základě toho dávat doporučení jak nejlépe o pacienty pečovat
  • Snadnější komunikace mezi odborníky, pacienty a farmaceutickými firmami

Bylo předneseno i několik konkrétních příkladů využití dat z registru. Například posloužil k posouzení vlivu steroidů na kardiomyopatii a na nutnost operace páteře. Steroidy mírně oddalují nástup kardiomyopatie, ale po dvacátém roce není rozdíl mezi pacienty na steroidech a bez steroidů. Operaci páteře potřeboval 1 ze 3 pacientů bez steroidů ale jen 1 z 20 pacientů na steroidech.

Dominic Wells, Impact of TACT: TACT, neboli Treat-NMD Advisory Committee on Therapeutic, je poradní sbor, který se vyjadřuje k různým problémům souvisejících s léčbou nervosvalových onemocnění. Z náplně TACT:

  • Provádí nezávislé vyhodnocení testů vyvíjených léků v preklinické fázi, analyzuje jejich vliv na buněčné kultury a zvířecí modely
  • Posuzuje design KT, eventuelně vydává doporučení jak jej změnit
  • Provádí nezávislé statistické vyhodnocení KT
  • Provádí poradní činnost pro různé instituce, např regulační orgány EU a USA
  • Prosazování stejných metod vyhodnocování různých léků
  • Vydávají doporučení pro EMA, FDA k žádostem farmaceutických firem o udělení “orphan drug status” pro nově vyvíjené léky

TACT má 44 členů, z toho 8 členů užšího vedení. V TACT není nikdo z ČR. Členové TACT se schází 2x ročně, posuzuje obvykle 2 až 4 návrhy na nové léky. Posouzení jednoho léku trvá obvykle půl dne. Doposud posuzovali 11 nových léků, 9 léků vyvinutých pro jiné dg., které by šly využít pro léčbu MD, 7 biologicky aktivních (peptidy), 7 nízkomolekulárních léků.

Nathalie Goemans, AON clinical trials in DMD: Podstatnou část přednášky věnovala klinickému testu Drisapersenu. Zopakovala, že nemá očekávaný klinický efekt, v primárním kritériu, tj. délce ušlé za 6 minut se léčení pacienti nelišili od pacientů na placebu. Lék neměl závažnější vedlejší účinky, ale v místě vpichu často zůstávaly zarudlé skvrny, kůže ztrácela pigmentaci.

Další lék na principu exon skipping Eteplirsen od firmy Sarepta dokončuje II. kolo KT. Podle předběžných výsledků se zdá, že je účinnější než Drisapersen, nemá nežádoucí vedlejší účinky. KT se účastnilo 70 pacientů. Sarepta má v předklinické fázi léky zacílené na exony 45, 50, 53.

Další hráč na tomto poli, firma Prosensa, má ve fázi I/II AONy na exony 44 a 45. I přes neúspěch Drisapersenu pokračují v KT, na základě předklinických testů předpokládají, že by účinnost AONů u různých exonů mohla být různá. Použité dávky AONů jdou až na dvojnásobek toho co bylo použito u Drisapersenu, tj. na 12mg/kg.

Annemieke Aartsma-Rus, COST and EMA regulatory interaction: přednáška byla o nedávno proběhlém workshopu kde se probíraly problémy KT. Vypíchla nutnost mezinárodní spolupráce, sjednocení metod měření a ujednocení se co je cílem KT. Výsledkem workshopu bylo vytvoření „návodu“ jak provádět a vyhodnocovat KT medicínských produktů pro DMD/BMD, bylo zadefinováno co je klinicky významné, jak to měřit, jaké biomarkery, používat atd.

Markus Ruegg, Standardization of animal models for translation: cílem přednášky byla rekapitulace co od zvířecích modelů nervosvalových chorob požadujeme a co máme k dispozici. Zvířecí model by v ideálním případě měl dát spolehlivou odpověď na řadu otázek, základní jsou:

  • Dokázat funkčnost a dostatečnou účinnost
  • Ukázat toxikologická rizika
  • Vhodný způsob administrace a dávkování léku
  • Předvídatelnost výsledků KT

Jako laboratorní modely svalových dystrofií (MD) máme v současnosti k dispozici myši, psy, prasata, několik druhů hmyzu, ryby. Z hlediska genotypického je možné použít menší živočichy, z hlediska fenotypického jsou nejspolehlivější psi a prasata – jsou ale nejdražší a testy nejzdlouhavější. Dokonalý model neexistuje. I to je důvod proč projde klinickým testem v průměru jen jeden z dvaceti testovaných léků.

Eugenio Mercuri, New outcome measures for clinical trials in SMA and DMD: přednáška se zabývala vhodnými metodami měření účinnosti léků. Testy musí být spolehlivé, opakovatelné a to i na jiných pracovištích, klinicky relevantní, co nejméně invazivní a co nejméně obtěžovat pacienta. Pro DMD doporučil jako vhodnou sadu testů označovaných jako „North star“.

Filippo Buccella, Patient Forum: Filippo představil připravované webovské stránky: http://nmd-forum.org. Jde o mezinárodní fórum, které budou moci využívat všichni, kdo mají zájem o vzájemnou komunikaci na téma DMD. Stránky ještě nejsou úplně dokončené, ale už dnes je možno objednat si přes ně zasílání TREAT-NMD Newsletter.

Pauline McCormack, A dvocacy, expectations and hype: improving the communication of clinical results in NMDs: Přednáška na téma vhodných metod hájení zájmů pacientů. Pauline McCormak se rozhovořil zejména o ostrých reakcích některých rodičů na selhání KT Drisapersenu. Odsoudil tyto reakce, zdůraznil, že běžně 95% KT nedopadá dobře, důvody jsou různé a kdyby byly předvídatelné nikdo by se do takových KT nepouštěl. Nevhodné reakce rodičů mohou odrazovat farmaceutické firmy od dalších snah hledat lék na konkrétní nemoc. Rodiče samozřejmě mají právo znát předem všechna rizika a průběh testu, farmaceutické firmy a lékaři provádějící KT jsou povinni jim je poskytnout. Musí ale chápat, že jde o testování léku, ne léčbu, a že může dojít k tomu, že lék nejenže nebude fungovat, ale může dojít i k poškození pacienta. Proto by rodiče měli předem zvážit všechna pro a proti než se pro účast v KT rozhodnou. Po této přednášce se rozpoutala debata, bylo zdůrazněno, že rodiče jsou zoufalí z toho, že se neustále mluví o nových nadějných lécích, ale zatím stále nic není, že farmaceutické firmy samy někdy vyvolávají falešné naděje. Byla zdůrazněna povinnost dát veškeré informace k dispozici předem a povinnost rodičů i pacientů seznámit se s nimi. V GB například lékaři hovoří s rodiči i pacienty na téma účasti v KT na speciálních schůzkách. Zástupci farmaceutických firem vyjádřili názor, že v současnosti zkoumané léky mohou zpomalit progresi, zkvalitnit a prodloužit život, ale nejde od nich očekávat vyléčení. Zvláště u starších pacientů jsou svaly natolik poškozeny, že i úplná obnova tvorby plně funkčního dystrofinu nemusí vést k výraznému zlepšení pohyblivosti pacientů. Zástupce GSK prohlásil, že výsledky KT Drisapersenu se stále analyzují a i kdyby se neprokázalo žádné zlepšení nebyl úplně zbytečný, přinejmenším z něj plyne poučení o tom, že obnovení tvorby dystrofinu ještě neznamená zlepšení fenotypu. Je potřeba se z toho poučit a příště nastavit KT jinak. Pokud se v analyzovaných datech najde aspoň malé zlepšení bude GSK uvažovat o další, tentokrát jinak nastavené studii Drisapersenu. Chtějí také více komunikovat s rodinami, např. tak, že před zahájením KT si pozvou na schůzku vhodné pacienty a jejich rodiče a ve spolupráci s psychologem se pobaví o všech možnostech, které mohou nastat, aby na to byli všichni předem připraveni.

Nigel Laing, Next-generation sequencing and Neuromics: Nigel Laing na úvod prohlásil, že čtení genomu člověka už dosáhlo takové rychlosti a kvality, že začíná být většině populace finančně dostupná analýza genomu před početím. Za posledních 10 let se cena přečtení a analyzování genomu člověka snížila 1.000.000x, takový pokles ceny nemá v historii obdoby. Vzhledem k tomu, že v průměru každý člověk je nositelem 2,8 recesivních genů schopných vyvolat nějakou genetickou nemoc, je vhodné přemýšlet jestli by se nemělo začít s genetickým testováním rodičů, kteří plánují rodinu. Současně je nutno diskutovat i morální aspekty, např. zajištění nedostupnosti těchto dat zdravotním pojišťovnám, firmám nebo státu protože by mohlo dojít k diskriminaci některých osob na základě genetických predispozic.

Thomas Voit, Gene and cell therapies for muscular dystrophy: Thomas Voit se ve své přednášce zabýval problematikou léčby MD pomocí různých typů kmenových buněk. Existuje několik možnosti:

  • léčba pomocí cizích kmenových buněk s funkčním dystrofinovým genem. Problém je, že takto léčený pacient by musel celoživotně užívat imunosupresiva.
  • Léčba pomocí vlastních kmenových buněk s opraveným nebo nahrazeným dystrofinovým genem. Opravu lze udělat např. infikací kmenových buněk virem produkujícím AONy, vpravením umělého chromozomu nebo plazmidu do buněk. Tato metoda umožňuje vyhnout se imunosupresivům, ale upravené buňky nemusí produkovat dystrofin v dostatečném množství a/nebo kvalitě.
  • Léčba pomocí vlastních kmenových buněk upravených tak, aby ve zvýšeném množství produkovaly protein utrofin, který může částečně nahradit dystrofin.

Léčba kmenovými buňkami naráží na řadu problémů:

  • Volba vhodného typu kmenových buněk, účinnost různých typů je různá, může být různá dokonce v různých typech svalu, co funguje na kosterní svalstvo nemusí fungovat na srdce a naopak
  • Kmenové buňky se nemohou dělit do nekonečna, problém u tak velkých živočichů jako je člověk bude namnožit dostatečné množství dostatečně kvalitních kmenových buněk.
  • Zajistit uchycení se dostatečného množství kmenových buněk ve svalech, dosáhnout rovnoměrného rozptýlení kmenových buněk v těle
  • Existuje reálné nebezpečí „zvrhnutí se“ množících se kmenových buněk v nádor

Od léčby kmenovými buňkami nejde očekávat dramatické zlepšení stavu pacientů. Kmenové buňky jsou schopny dopravit do existujících svalových vláken dystrofinový gen, ale nejde očekávat vznik většího množství nových svalových vláken. K výraznému zlepšení může dojít jen kombinací několika metod léčby, včetně kmenových buněk. Jeden KT na pacientech s BMD už běží v USA, další KT tentokrát pro pacienty s DMD se připravuje.

Během konference jsem se setkal s paní Diane Goetz z firmy PTC Therapeutic, což je firma která vyvinula a nyní testuje lék Ataluren na bodové mutace. Vzhledem k tomu, že se Ataluren začíná klinicky testovat i v České republice poslala mi Diane český překlad dokumentu „Frequently asked questions“. Protože v překladu byly terminologické chyby požádal jsem MUDr. Lenku Mrázovou o kontrolu a opravenou verzi přeposlal zpět k odsouhlasení. Diane nám poděkovala nám za to, že jsme přišli na chyby a rychle zajistili kontrolu odborníkem, souhlasila se zněním a máme povolení umístit překlad na web našeho sdružení a šířit jej i jinak podle našeho uvážení. A proto, že se klinického testu mohou účastnit i pacienti ze Slovenska, přeposlal jsem překlad Zdenkovi Haviernikovi s prosbou o umístění na webu OMD.

Další velmi zajímavé setkání jsem měl s panem Filippo Buccella, šéfem italského sdružení Parent Project Onlus. Italové se rozhodli provést II/III. kolo klinické studie kombinace léků ibuprofen a isosorbit dinitrát(ISDN). Z testů na zvířecích modelech mají zjištěno, že by tato kombinace léků měla vést ke zmírnění zánětu a lepšímu prokrvení svalů, a na základě výsledků pilotního testu na pacientech se domnívají, že by mohl pomoct zlepšit hlavně pohyblivost rukou. Poučení neúspěchem dosavadních klinických testů Atalurenu a Drisapersenu se rozhodli postupovat opatrněji a neklást si ambiciózní cíle. KT začne půlroční sledovací fází, kdy se opakovaně vyhodnotí fyzická výkonnost pacientů. Pak pacienti dostanou ibuprofen (200mg/den) a ISDN(20mg, 40mg, 60mg nebo 80mg/den), délka léčby je stanovena na jeden a půl roku. Po ukončení medikace proběhne druhá půlroční sledovací fáze. Během KT budou mít pacienti náramek, který bude monitorovat pohyb rukama a informace předávat přes bluetooth do počítače. Cílem je dokázat zlepšení pohyblivosti rukou a to jak rozsahu tak četnosti pohybů. KT proběhne na 8 místech v Itálii, na 188 pacientech a začíná 1.1.2014. Odhadovaná cena KT je 1 milion €. Zatím mají k dispozici 300.000€ a prosí partnerské organizace o pomoc při financování. Předběžně má slíbeno asi 200.000-300.000€ od organizací z EU a USA a 50.000€ od italského výrobce ISDN. Protože to nedostačuje na pokrytí výdajů prosí nás jestli bychom také mohli věnovat na KT nějaké peníze. Výsledky budou po vyhodnocení volně přístupné. Ibuprofen a ISDN jsou léky dostupné a běžně používané i v ČR, takováto měsíční léčba by vyšla na cca 300Kč. Vzhledem k tomu, že jde pouze o symptomatickou léčbu, mohli by ji dostávat všichni pacienti bez ohledu na mutaci. Od této léčby nejde očekávat zastavení progrese nemoci, „jen“ zpomalení. I to by byl velký přínos protože by to mohlo přinejmenším dočasně zlepšit kvalitu života pacientů s DMD a zvýšit jejich šanci na dožití se účinnější léčby.

V současnosti MUDr Haberlová pobývá už druhý měsíc v Newcastlu, kde je na roční stáži v místním centru pro nervosvalová onemocnění. Toto centrum patří k nejlepším ve Velké Británii a pobyt v něm považuje za velmi přínosný. Ačkoliv v Británii nemají k dispozici jiné léky než máme my v ČR dožívají se tam kluci, resp. muži s DMD obvykle delšího věku. Je to podle ní dáno několika faktory:

  1. Jednodušší sledování dýchání a okysličení krve a včasné nasazení dýchacích přístrojů
  2. rehabilitaci zaměřené na protahování, většina pacientů nemá takové kontraktury jako mívají čeští pacienti
  3. správné sezení na vozíku, většina britských pacientů nepotřebuje operaci zad protože díky vhodným zádovým a ručním opěrkám se jim nebortí páteř a nepotřebují riskantní a omezující operaci.

MUDr. Haberlová slíbila dovézt vhodné materiály týkající se péče o pacienty, které si můžeme přeložit. Domnívá se také, že není potřeba, aby kluci chodili pravidelně do spánkové laboratoře protože to je nepříjemné a drahé vyšetření. Místo toho se dá použít jednoduché zařízení na měření okysličení krve, které se na noc připne na prst jako kolík na prádlo, a ráno se data vyčtou přes USB. Toto zařízení by musel PP zakoupit, odhadovaná cena jednoho je kolem 20.000,-Kč. Zařízení by se pacientovi poslalo kurýrní službou a po změření by jej pacienti poslali stejným způsobem zpět do nemocnice na zpracování dat. To by se týkalo jen těch pacientů u kterých je potřeba sledovat kvalitu dýchání v noci, aby se včas nasadilo zařízení na podporu nočního dýchání. Podle jejího odhadu je v její pražské ordinaci asi 15-20 pacientů v této fázi, vyšetření by stačilo jednou, maximálně 2x do roka. Touto formou by se předešlo nepříjemnému vyšetřeni ve spánkové laboratoři, ušetřily by se náklady na léčbu a čas lékařů. A stejně tak by se ušetřil i čas a náklady rodin pacientů spojené s cestou na vyšetření. Další odlišnost mezi českým a britským systémem je v tom, že se u kluků na steroidech nedělají pravidelná vyšetření krve, stačí vyšetření moči. Domluvil jsem se s ní, že po návratu ze stáže by pro rodiče udělala přednášku o tom jakým způsobem se v Británii o pacienty s DMD pečuje, co je podle ní možné v ČR jednoduše změnit a mohly by se domluvit konkrétní kroky.

Další zajímavý rozhovor jsem měl Jes Rehbekem, odborníkem na rehabilitaci pacientů s MD a vedoucím pacientské organizace v Dánsku. Sama dánská organizace má asi 3000 členů (Dánsko má jen 5,5 milionů obyvatel!). Většina DMD pacientů v Dánsku se dožívá třiceti let, nemalá část čtyřiceti let. Na rozdíl od většiny ostatních zemí je většina dánských pacientů s DMD plnoletá. Většina z nich bydlí samostatně v bytech po dvou, každý má své asistenty, kteří se u něj střídají. Průměrná doba osamostatnění je 22,5 let což je srovnatelné s běžnou populací v Dánsku. Nemají jiné léky než my, hlavní rozdíl je v rehabilitaci a nasazení dýchacích přístrojů. Podle jeho zkušeností většina pacientů sama zažádá o tracheostomii ve věku mezi 20 a 25 lety protože jim to ulehčuje dýchání, nepotřebují nasazovat masky na noc a lépe se vyspí.

Konference v Newcastlu se účastnil i MUDr. Stanislav Voháňka, CSc. z neurologické kliniky FN Brno, který je jeden z odborných garantů registrů MD. Bavili jsme se na 2 témata: specializovaná centra péče o pacienty s MD a registry MD. Prosazuje existenci 2 center, která by byla specializovaná na MD a pokrývala jak dětské tak dospělé pacienty. V současnosti je to ve fázi přípravných prací, vzniká popis jak by takováto centra měla fungovat, jak by měla být vybavena, kolik personálu by potřebovala, atd. Jakmile bude takový návrh hotový mám slíbeno, že jej dostaneme k prostudování, abychom měli lepší představu o co jde a mohli to pomoct prosazovat. Nejnadějnějšími kandidáty na tato centra v tuto chvíli jsou FN Motol a FN Brno. Podle jeho názoru všechny naše MD registry trpí nízkou validitou údajů. Problém není jednoduše řešitelný. Lékaři na to obvykle nemají čas, pacienti sami nemají jak je přimět k pravidelnému zadávání údajů. Řešení vidí v tom, že v každém z obou MD centrech bude existovat jeden pracovník zadávající údaje všech pacientů do registru. Znamená to ale, že by pacienti s MD museli tato centra aspoň jednou ročně navštívit.

Ing. Miroslav Stuchlík; Parent Project, o.s., Česká republika


Konference se konala v International Centre for Life


V přestávce mezi přednáškami se na projekčním plátně zobrazovali
všichni členové Treat-NMD. Náš Parent Project nechyběl.



© 2005-2013 Parent Project - svalová dystrofie, Česká republika
E-mail: parentproject@parentproject.cz, Telefon: 776 001 206-7
Sídlo sdružení: PARENT PROJECT, o.s., Větrná 262, 550 01 Broumov
Zasílací adresa: PARENT PROJECT, o.s., Husova 245, 417 04 Hrob
Dotazy a připomínky k webovým stránkám: webmaster@parentproject.cz