Výzkum 2005

30.12.2005

• Outline of DMD Research Strategies
         Americký Parent Project Muscular Dystrophy zveřejnil aktualizovaný přehled vyvíjených léčebných strategií pro DMD. Následují nejdůležitější informace týkající se metod, které se blíží klinickému odzkoušení:
  • Myodur (kalpain inhibitor, Ceptor) - začátek klinických pokusů plánovaný na první čtvrtletí roku 2006 se posouvá na druhé čtvrtletí.
  • SNT- MC17 (Idebenone-analog koenzymu Q10, Santhera) : probíhá testování efektivnosti na pacientech s DMD. Vývoj kalpain inhibitorů v Santeře je zřejmě zastaven protože od loňského roku nedošlo k žádnému pokroku.
  • BBIC : I/II fáze klinických pokusů by měla začít během roku 2006
  • Cyclosporine A : I/II fáze klinických pokusů právě probíhá v Německu
  • Albuterol (Ventolin, Proventil) : pilotní studie dokončena, datum započetí III fáze nezveřejněno
  • Pentoxifillin : probíhá fáze I/II
  • MYO-029 (Myostatin inhibitor, Wyeth-Ayerst) : probíhá testování efektivnosti u pacientů s BMD, další pokrok vázne na nedostatku vhodných pacientů ochotných zúčastnit se pokusu. V případě ověření efektivnosti u BMD bude ověřována i efektivnost pro léčbu DMD
  • IGF-1 : ve fázi III pro ALS, žádný klinický pokus s IGF-1 pro léčbu DMD/BMD zatím není plánován
  • PTC 124 : fáze I úspěšně dokončena na zdravých dobrovolnících, fáze II na pacientech s DMD byla odstartována koncem roku 2005
  • Exon Skipping (AON, Prosensa) : fáze I/II pro exon 51 začne v Holandsku v prvním čtvrtletí 2005, následovat bude testování AONů pro exon 46. V první fázi bude injikován vhodný AON do jednoho svalu. Po ověření bezpečnosti a efektivnosti bude následovat fáze II v níž bude totéž ověřováno na jednotlivých končetinách
  • Plasmid DNA (Transgene): ověřena tvorba malého množství dystrofinu po injekci cDNA do svalu. II kolo pokusů bude pokračovat pokud se podaří vymyslet jak efektivne doručit gen do svalů prostřednictvím krevního oběhu
  • AAV+Micro Dystrophin (Asklepios) : fáze I plánována na konec 2005 nebo začátek 2006
  • AAV+U7 (permanent exon skipping, Genethon) : probíhá ověřování na zvířatech, klinické pokusy budou probíhat ve spolupráci s AON konsorciem
  • Kmenové buňky : v roce 2006 není žádný pokus plánován

28.12.2005

• PTC124 Trial Now Open to Boys With Duchenne Muscular Dystrophy Who Have Nonsense Mutations
         Firma PTC Therapeutics Inc. začala ověřování léku PTC124 i na pacientech s DMD. Cílem je zjistit efektivnost léku při léčbě DMD způsobeného bodovou mutací vedoucí na předčasný stop kodon. Nábor pacientů probíhá v Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, Ohio a v Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia,  Pennsylvania. Do pokusu bude zapojeno 24 pacientů starších 5 let schopných chůze s geneticky potvrzenou bodovou mutací na genu pro dystrofin. Další podrobnosti lze najít např. na stránkách ClinicalTrials.gov

11.12.2005

• Regulation of muscle growth by multiple ligands signaling through activin type II receptors
• 'Mighty Mice': New Muscle-building Agent Beats All Previous Ones
         Vědci z Johns Hopkins Institutu ve spolupráci s farmaceutickou firmou Weyth a biotechnologickou firmou MetaMorphix objevili látku, která účinněji stimuluje tvorbu svalstva než dnes vyvíjené a testované myostatin inhibitory. U myší bylo dosaženo zvětšení svalové hmoty až o 60% a stačily k tomu pouze 2 injekce týdně. Dokonce i u myší s knokautovaným genem pro myostatin, které mají výrazně větší svalstvo oproti normálním myším, bylo dosaženo dalšího zvětšení svalové hmotnosti, a to až o 25%.
         Tento nový myostatin inhibitor označovaný jako ACVR2B je velmi účinný. Podle profesora molekulární biologie a genetiky z Johns Hopkins' Institute Se-Jin Lee, M.D., Ph.D  je účinnost ACVR2B větší a rychlost nárůstu svalové hmoty rychlejší než vůbec očekávali a než u jakékoliv jiné látky, kterou kdy před tim testovali, viděli. Podle něj není jasné kolik bílkovin se na regulaci růstu svalstva podílí, tento pokus ale jednoznačně dokázal, že myostatin není jediný.
         V dalších experimentech prováděných na samicích normálních myší bylo dosaženo největšího svalového nárůstu už po 2 týdnech od začátku pokusu. Přitom dostávaly pouze jednu injekci ACVR2B týdně a to v dávce 50mg/kg váhy. V závislosti na tom o jakou svalovou skupinu šlo nárůst svalové hmoty byl od 39% u lýtkového svalu po 61% u tricepsu v porovnání s neléčenou skupinou.
         ACVR2B by mohl být použit k léčbě svalových dystrofií, AIDS nebo třeba důsledků léčby rakoviny. Ale právě proto, že jde o látku velmi účinnou, je potřeba velké opatrnosti. V současnosti probíhají pokusy na normálních myších s cílem zjistit jestli či jak dlouho svalstvo zůstane zvětšené a na dystrofických myších s cílem zjistit jestli ACVR2B  je schopen i u nich zvýšit svalovou výkonnost a dosáhnout tím prodloužení jejich života.

5.12.2005

• Exon skipping with U7 transfer
         Přinášíme překlad článku "Exon skipping with U7 transfer" jehož autorem je pan Guenter Scheuerbrandt, PhD. Článek se zabývá výzkumem provedeným v Généthon Institute v Evry týmem Oliviera Danose a Luise Garcíi. Tato technika je kombinací metody exon skipping a transferu genu, který instruuje sval jak si sám vyrábět vhodné AONy tak, aby nemusely být opakovaně injikovány. AONy jsou potenciální léky, které jsou schopny modifikovat genetickou informaci tak, aby rychle progresující DMD bylo konvertováno na výrazně pomalejší BMD. Překlad článku najdete zde.

17.11.2005

• Molecular Patch for DMD to enter the clinic
         Holandska firma ProSensa, která se zabývá mimo jiné vývojem léku pro DMD na bázi "molekulárních záplat" (molecular patch; někdy je tato metoda nazývána exon skipping), nedávno zveřejnila na svých stránkách článek z něhož některé informace přinášíme.
  
         Celý vývojový cyklus (viz. obrázek) od výzkumu přes klinické ověření až po uvedení na trh trvá u běžných léků asi 9-12 let a stojí až miliardu dolarů. Naštěstí léky na DMD dostaly status tzv. sirotčích léků (orphan drug). Jde o léky na vzácně se vyskytující choroby, které zatím nejsou léčitelné jinými metodami a o jejichž vývoj není mezi farmaceutickými firmami zájem neboť množství "zákazníků" je velmi malé a návratnost vložených financí nejistá. Pro takovéto choroby je možno zkrátit a tím pádem i výrazně zrychlit a zlevnit vývojový cyklus, například spojením některých fází vývoje, firmy vyvíjející tyto léky mají zaručenu delší patentovou ochranu, apod. 

  

         V současnosti čekají na souhlas příslušných regulačních orgánů tři klinické pokusy ve třech různých zemích, jsou to Austrálie, Británie a Holandsko. Předpokládá se, že první bude odstartována holandská studie a to ještě před koncem roku 2005. Tato studie bude zjišťovat bezpečnost a terapeutický efekt molekulárních záplat na svaly DMD pacientů po nitrosvalových injekcích. Záplaty budou injikovány do malých, přesně definovaných oblastí. Pokud záplaty budou fungovat mělo by dojít k lokální obnově tvorby dystrofinu. Tato studie není ještě léčbou a nedojde k celkovému zlepšení zdravotního stavu. Výběr pacientů pro tuto fázi bude záviset na řadě kritérií, mezi nejdůležitější patří typ genetické poruchy a věk. Předpokládá se, že studie by mohla trvat 3 měsíce.
         Jestliže první fáze bude úspěšná bude následovat studie při níž budou molekulární záplaty aplikovány nitrožilně. V této druhé fázi se bude zjišťovat jestli se rozšíří molekulární záplaty po celém těle a jestli dojde k obnově tvorby dystrofinu a ve všech svalech v dostatečném množství. Pokud i tato fáze bude úspěšná šance na existenci účinného léku v brzké době dramaticky vzroste. To ale bude vyžadovat velké investice a zapojení mnoha pacientů v mnoha studijních centrech.
         Jakmile bude prokázána efektivnost a bezpečnost této metody budou vyvinuty další typy molekularních záplat tak aby bylo pokryto co nejvíc genetických poruchy způsobujících DMD a léčitelných touto metodou. Předpokládá se, že by metoda molekulárních záplat mohla pomoci až 85% pacientů. Jestliže se prokáže, že metoda molekulárních záplat je úspěšná lze očekávat, že lék bude na trhu za 5-10 let.
         Léčba molekulárními záplatami nepovedek úplnému vyléčení, příčina tj. poškozená DNA zůstane nezměněna. To znamená, že léčba bude muset být pravidelně opakována. Jak často to bude jasno po dokončení pokusů. V současnosti také není jasné jak moc léčba pomůže u různě starých pacientů. Tato léčba pravděpodobně zabrání nebo výrazně zpomalí další odumírání svalstva, ale nezvětší to jeho množství. Proto čím dříve bude léčba aplikována tím lépe.
         Vědci po celém světě pracují na různých metodách léčby DMD a je pravděpodobné, že dřív či později bude možné opravit poškozenou DNA nebo dostat do svalů nový funkční gen pro dystrofin. V nejbližší době ale zřejmě nic lepšího než molekulární záplaty nebude k dispozici.

2.11.2005

• Výzkum: Očkujte děti proti chřipce
         Experti z Philadelfie předložili další důvod, proč každoročně očkovat děti proti chřipce. A to zejména děti s neurologickými nebo neurosvalovými nemocemi. Pokud dítě s diagnózou například nadměrné svalové slabosti onemocní chřipkou, výrazně se u něj zvýší riziko vzniku respiračního selhání. Výsledky, které byly zveřejněny v týdeníku Journal of the American Medical Asociation (Časopis americké zdravotnické asociace), se zakládají na studii 745 dětí, které byly hospitalizované s chřipkou v Dětské nemocnici v Philadelfii v průběhu čtyř následných chřipkových sezón.
         Ve studii se lékaři pod vedením Rona Kerena soustředili na vliv, který mají různé chronické zdravotní problémy na rozvoj závažných chřipkových komplikací. Čtyřicet tři procent zkoumaných mělo alespoň jeden vysoce závažný zdravotní problém a dvanáct procent dětí mělo neurologickou poruchu - svalovou dystrofii nebo záchvaty.
         "Respirační onemocnění se vyvinulo u 32 dětí (čtyři procenta)," píše se v průvodní zprávě k výzkumu. Šetření prokázalo, že neurologická choroba zvyšuje pravděpodobnost respiračního onemocnění šestkrát. Výsledky z Philadelfie podporují teze americké Poradenské komise, která nedávno rozhodla přidat neurologické a neurosvalové nemoci na seznam podmínek, za kterých je doporučeno očkovat děti vakcínou proti chřipce.
         "Neurologové a pediatři pro základní péči by měli být pozorní k vzrůstajícímu riziku respiračních onemocnění a důležitosti očkování dětí s neurologickými a neurosvalovými nemocemi," uvedl šéf výzkumného týmu Keren.
  Podle : Neurological and Neuromuscular Disease as a Risk Factor for Respiratory Failure in Children Hospitalized With Influenza Infection

31.10.2005

• L-arginine improves dystrophic phenotype in mdx mice
         Jednou z možností jak léčit DMD by mohla být kompenzace dystrofinu zvýšeným množstvím utrofinu. Na mdx myších bylo odzkoušeno, že L-arginin zvyšuje množství utrofinu ve svalové buňce. Takto bylo dosaženo 2-3x vyššího množství utrofinu, jeho zvýšením došlo k snížení nekrotických zón v v zadních nohách myší 35%, CK kleslo o 57%. Zeslabení dystrofického fenotypu bylo dosaženo i pomocí léku molsidomine, který podobně jako L-arginin, je zdrojem pro výrobu NO. Tyto výsledku ukazují, že aktivace NO signálových cest by mohla být využita k léčbě DMD/BMD.

24.10.2005

• Corticosteroid treatment and functional improvement in Duchenne muscular dystrophy: Long-term effect.
         Cílem studie bylo zjistit dlouhodobé účinky kortikosteroidů Deflazacort a Prednisone u dětí s DMD. Závěr je, že jak Deflazacort tak Prednisone výrazně zpomalují postup choroby. Použití u pacientů s DMD může výrazně prodloužit dobu, kdy jsou chlapci schopni chodit a funkčnost horních končetin. Oba léky také zlepšují funkčnost plic, oddalují potřebu chirurgického zpevnění páteře.
• Santhera Targets New Indication with its Lead Compound
         Švýcarská firma Santhera Pharmaceuticals AG oznámila, že začala IIa fázi klinické studie s cílem vyhodnotit účinnost léku SNT-MC17 (idebenone, analog koenzymu Q10) při léčbě DMD. Tento lék v nejbližší době vstoupí do III. fáze pokusů pro léčbu jiného typu nervosvalového onemocnění - Friedreich’s Ataxia.
• Significant Improvement in Spirometry after Stem Cell Transplantation in one Duchenne Muscular Dystrophy Patient
         V Číně letos proběhl ojedinělý pokus o léčbu DMD pomocí kmenových buněk. V současnosti probíhá jeho postupné vyhodnocování. Výsledky spirometrie 3 měsíce po zákroku ukazují výrazné zlapšení funkčnosti plic. 

15.10.2005

• CepTor Targets January to Submit Investigational New Drug (IND) Application For Myodur In Duchenne Muscular Dystrophy (DMD); IND Approval Necessary to Initiate Human Clinical Trials
         Firma Ceptor, která vyvíjí lék Myodur (C-101), oznámila, že dokončila poslední dvě důležité studie, které potřebuje, aby mohla obdržet od FDA souhlas ke klinickým pokusům. Zahájení I/II kola klinických pokusů se předpokládá začátkem příštího roku.

5.10.2005

• Pharmacological Rescue of the Dystrophin Complex in Duchenne and Becker Skeletal Muscle Explants by Proteasomal Inhibitor Treatment
         V této práci jsou zveřejněny výsledky pokusů o obnovení tvorby dystroglykanového komplexu pomocí inhibitoru MG-132. Tyto pokusy byly provedeny na tkáních DMD pacientu odebraných při biopsii. Výsledky potvrzují dřívější zjištění ze studie provedené na mdx myších, že MG-132 je schopno ochránit neúplné molekuly dystrofinu před zničením proteázami a umožnit vytvoření dystroglykanového komplexu v membráně svalové buňky. Na základě zjištěných faktů se předpokládá, že MG-132 by mohlo být použito k léčbě DMD/BMD pacientů.
• Firma PTC Therapeutics začíná hledat vhodné kandidáty pro II. kolo klinických pokusů s nově vyvíjeným lékem PTC124. První pokusy na pacientech s CF budou probíhat na University of Alabama v Birminghamu, stát Alabama a v Hadassah Medical Center v Izraeli. Další místa pro nábor pacientů s CF i DMD budou oznámena ihned jakmile budou připravena. Více podrobností o PTC124 a chystaném klinickém pokusu naleznete v "PTC Frequently Asked Questions October 2005".

1.10.2005

• AVI BioPharma začíná ě. Introduces ESPRIT With Initial Application in Muscular Dystrophy
         Firma AVI BioPharma oznámila, že začíná vyvíjet novou aplikaci s použitím jejich vlastní technologie NEUGENE. Bude se jmenovat ESPRIT (Exon Skipping Pre-RNA Interference Technology) a je určena k léčbě Duchenneovy svalové dystrofie.
         "Toto je nový přístup k léčbě genetických poruch a chorob", říká výkonný ředitel AVI Denis R. Burger, Ph.D. Kromě svalových dystrofií technologie ESPRIT bude použita i k léčbě takových choprob jako je cukrovka nebo roztroušená skleróza.
         První pokus s technologií ESPRIT provedl Dr. Steve Wilton, profesor a vedoucí Experimental Molecular Medicine Group v Australském Neuromuscular Research Institute v Nedlands. Pomocí této technologie Dr. Wilton byl schopen donutit buňky obejít mutaci v genu pro dystrofin, která způsobuje chorobu a vytvářet alespoň částečně funkční bílkovinu.

19.9.2005

• Safety and Efficacy Study of Antisense Oligonucleotides in Duchenne Muscular Dystrophy
         Na serveru ClinicalTrials.gov se objevila informace o započetí klinické studie s oligonukleotidy. Tato studie má ověřit bezpečnost a efektivnost oligonukleotidů pro léčbu DMD. Předpokládaný začátek je v dubnu 2006, ukončení v prosinci 2008. Zůčastní se jej 9 pacientů ve věku 14 - 18 let.
         Pacienti budou rozdělěni do 3 skupin po třech. První skupina obdrží nitrosvalovou injekci AON (antisense oligonucleotide) o nízké koncentraci, po 4 týdnech bude provedena biopsie. Druhá skupina obdrží injekci s vyšší koncentrací AON, opět s biopsií po 4 týdnech. Třetí skupina obdrží buď nižší nebo vyšší koncentraci, podle toho, která se ukáže efektivnější a biopsie bude provedena po 8 týdnech. Takto se odzkouší bezpečnost a efektivnost pro 2 různé množství AON a doba trvání obnovené tvorby dystrofinu. Pacienti budou pečlivě sledováni pro případ nežádoucích vedlejších účinků. Nábor pacientů pro tento pokus ještě nezačal.

7.9.2005

• University of Iowa Named Wellstone Center
         V červenci americký National Institutes of Health vytvořil čtvrté výzkumným centrem pro svalové dystrofile. Toto centrum vzniklo na University of Iowa a je pojmenováno po senátoru Paul D. Wellstone. Na svou činnost obdrželo grant ve výši 7.3 milionu USD. Další tři takováto centra jsou University of Washington v Seattlu, University of Rochester (N.Y.) a University of Pittsburgh.

  Kevin Campbell

       Odborným vedoucím Iowa Wellstone Center je svalový fyziolog Kevin Campbell, který v minulosti od MDA obdržel již řadu grantů na své výzkumy. Centrum má studovat biologické mechanismy, které by mohly být využity pro léčbu svalových dystrofií, podporovat rychlé využití vědeckých objevů v klinické praxi a provádět moderní diagnostický servis.

       Campbell povede výzkum v oblasti zlepšení pevnosti svalové membrány pomocí zvýšeného množství bílkovin nazývaných LARGE a dysferlin. Tento výzkum by v budoucnu mohl vést k nové metodě léčby DMD. Druhý projekt povede Katherine Mathews a je zaměřen na svalovou dystrofii označovanou jako limb-girdle typ 2I. Třetí projekt povede profesor porodnictví a gynekologie Baoli Yang. Tento projekt bude zaměřen na využití kmenových buněk pro léčbu svalových dystrofií.
  Zdroj: QUEST, Volume 12, Number 5, September/October 2005

• Consortium to Develop New DMD Treatment
  

  Přeskočení exonu: Když buňka připravuje finální verzi "instrukce" pro tvorbu dystrofinu je odstraněna přebytečná část kódu (introny) a zůstávají pouze exony. Laboratorně vyrobené látky umožňují přimět buňku k odstranění vhodného exonu spolu s nežádoucí poškozenou částí genetické informace.

         MDA navazuje spolupráci s farmaceutickou firmou GlaxoSmithKline. Cílem spolupráce GlaxoSmithKline, MDA a několika dalších partnerů je vývoj experimentální léčby DMD na principu exon skipping (přeskočení exonu).

         Metoda exon skipping funguje tak, že přiměje buňku jinak interpretovat genetickou informaci, výsledkem je téměř normální dystrofin, který DMD pacienti postrádají.

         Předpokádá se, že 60%-80% lidí s DMD má takový typ genetické mutace, který umožňuje léčbu přeskočením vhodného exonu pomocí oligonukleotidů nebo podobných laboratorně vyrobených látek, které blokují vybrané exony dystrofinového genu. Je-li takto zablokována porušená oblast genu buňky by měly začít vytvářet dystrofin. Tento dystrofin není samozřejmě úplný, chybí v něm defektní část a cíleně odstraněná část. Některé oblasti dystrofinou jsou pro jeho funkčnost nezbytné, jíné můžou chybět a přesto by dystrofin měl být téměř stejně funkční jako úplný. Proto úspěšnost léčby bude záviset na velikosti poruchy a její lokalizaci.
  Zdroj: QUEST, Volume 12, Number 5, September/October 2005

  20.8.2005

  • Overview of Research in DMD II: Experimental Studies. Abstracts from 10th International Congress of World Muscle Society - 28 September to 1 October
          První část abstraktů z kongresu WMS, které jsme zveřejnili, 17.8. obsahuje popis klinických studií. Silně tam převažují studie steroidů a není v ní příliš mnoho nového. Druhá čast, kterou dnes zveřejňujeme, obsahuje výsledky výzkumů a je daleko "výživnější".
    • V prvé řadě stojí za zmínku výsledky francouzkého týmu, který rozvíjí metodu exon skipping. Místo ovlivnění RNA pomocí AON modifikují přímo RNA obsaženou v ribozomech, čili fakticky modifikují molekuly provádějící přepis dystrofinové DNA na RNA. Výhodou této metody je daleko delší doba tvorby dystrofinu ve svalech po podání léku, možnost doručení potřebné snRNA do všech svalových buňek včetně srdce pomocí AAV vektoru. Nevýhodou je, že není vyloučena imunitní reakce při opakovaných podávání a dále fakt, že nejde o úplnou léčbu ale o převod na BMD přičemž míra klinických příznaků bude záviset na tom kolik a kterých exonů bude chybět neboli jak moc funkční bude takto vzniklý dystrofin. Zatím proběhly pokusy se snRNA odstraňující exon 51 a to na transgenních hDMD myších a lidských svalových kulturách. Tato metoda byla odzkoušena i na GRMD psech pro exony 6 a 8. Tím bylo současně ověřeno, že je touto metodou možno odstranit současně 2 exony. Předpokládá se, že odstranění jediného exonu by mohlo pomoci asi 75% DMD pacientů, možností odstranit naráz 2 exony by se toto procento ještě zvýšilo.
    • Více týmů se začíná zabývat výzkumem různých typů kmenových buněk pro léčbu DMD. Hledají se takové, které by nejefektivněji dokázaly obnovit tvorbu dystrofinu v již existujících svalových vláknech nebo rovnou vytvářely nová. Výsledky ale nejsou nijak přesvědčivé, je zde stále velké riziko nebezpečných imunitních reakcí, vzniku zhoubných nádorů nebo poškození pacientů nezbytnými imunosupresivními léky.
    • Švýcaři pokračují ve výzkumu účinků výtažku ze zeleného čaje. Na mdx myších zjistili, že pravidelné podávání vede k zvýšení odolnosti vůči fyzické zátěži o 30% až 50%. Výsledky pokusů naznačují, že výtažek ze zeleného čaje by mohl zpomalovat odumírání svalstva a stimulovat svalstvo směrem k odolnějšímu fenotypu. Tuto vlastnost způsobuje skupina látek označovaných jako epigallokatechiny (EGCG).
    • Objevilo se ještě několik nových látek u nichž byl zjištěn pozitivní vliv na DMD. Například látka zvaná BN82270. Bylo zjištěno, že snižuje aktivitu kalpainů, TGFß, chrání buňky proti odumření vyvolanému proniknutím příliš mnoha atomů vápníku do buněk a to efektivněji než třeba používaný methylprednisolone.

  17.8.2005

  • Early onset of inflammation and later involvement of TGF{beta} in Duchenne muscular dystrophy
          Tato práce se zabývá věkově specifickými patologickými signálovými cestami u pacientů s DMD. Vyplývá z ní, že u pacientů dochází postupně k přestavbě svalů. Po narození převažují mechanismy vedoucí k zánětlivé reakci, později rychle vzrůstá mmnožství TGFß, které vede ke zhroucení svalového metabolismu.
         Množství TGFß by měl být schopen omezit lék Tamoxifen, jehož klinické ověřování na pacientech s DMD by mělo začít příští rok v Brazílii.
  • 2005 Annual Conference Powerpoint Presentations
          Ve dnech 7-10 července proběhla v Cincinnati (USA, Ohio) výroční konference PPUK. Prezentace v PDF formátu jsou k dispozici na stránkách PPMD.
  • Abstracts from 10th International Congress of World Muscle Society - 28 September to 1 October 2005 Foz do Iguassu, Brazil
          Ve dnech 28.9.-1.10 2005 proběhne v brazilském Foz do Iguassu mezinárodní konference World Muscle Society na níž bude řada kapacit v oboru svalových dystrofií. Abstrakty prezentací týkajících se DMD naleznete zde.
  • Terminal antisense oligonucleotide modifications can enhance induced exon skipping
  • The vast majority of bone-marrow-derived cells integrated into mdx muscle fibers are silent despite long-term engraftment
  • Splicing intervention for Duchenne muscular dystrophy
  • Therapy of Duchenne muscular dystrophy with umbilical cord blood stem cell transplantation

  5.8.2005

  • RegeneRx Enters Research Collaboration to Study Protective Effects of Tß4 on Degenerative Muscle Disease and Cardiomyopathy
          Firma RegeneRx Biopharmaceutical, Inc. oznámila, že začala spolupracovat s lékaři z Children's National Medical Center (CNMC), oddělění kardiologie, Washington, DC s cílem studovat potenciální léčebné účinky thymosinu beta 4 (TB4) na degenerativní svalové choroby, které obvykle vedou ke kardiomyopatiím.
          Kardiomyopatie může vést k arytmii, srdečnímu selhání a náhlé smrti. Pro většinu pacientů s kardiomyopatií transplantace srdce je jediný způsob léčby. Projekt vede Dr. Christopher Spurney z CNMC, cílem studie je zjištění účinků TB4 na zvířecích modelech DMD u kterých dochází k rozvoji kardiomyopatie. Předchozí studie prokázaly schopnost chránit nebo dokonce regenerovat srdce po infarktu myokardu. Pokud se prokáží ochranné vlastnosti TB4 u zvířat měly by následovat klinické pokusy na lidech.

  3.8.2005

  • PTC Executive Summary - July 2005
  • PTC124 Scientific Background - July 2005
  • PTC Frequently Asked Questions July 2005
          Firma PTC Therapeutic zveřejnila několik dokumentů o svém současném programu a plánech. Pro nás je nejzajímavější článek "Frequently asked questions about PTC124" z kterého vybíráme :
    • Jestliže PTC124 umožňuje pokračovat ve čtení genetické informace v oblasti nesmyslné (nonsense) mutace (známé i  jako tzv. předčasný stopkodon) může to způsobit také pokračování ve čtení na správném konci?
      PTC pečlivě analyzovala tento problém ve speciálních studiích a na zvířatech. Studie ukázaly, že PTC124 fungují tak, že umožňují ribozomům číst dál bez ohledu na předčasný stopkodon, ale nevyvolává čtení za normálním stopkodonem. Při těchto testech se pracovalo s dávkami PTC124 podstatně vyššími než je potřeba k vyvolání potlačení předčasného stopkodonu. Součástí I fáze klinických pokusů byly i testy, kde se zjistilo, že lék nevyvolává nežádoucí přeskočení normálních stop kodonů u lidí.
    • Je tato metoda podobná studii, kde bylo použito antibiotikum Gentamicin k léčbě genetických chorob? Je PTC124 něco jako Gentamicin?
      Ano, toto je podobná metoda. Ale PTC124 je úplně nová chemická látka, která je bez vztahu ke gentamicinu a nemá antibiotické vlastnosti. PTC124 bylo vyvinuto speciálně pro obejití nonsense mutací a za účelem léčby genetických poruch. Gentamicin, ačkoliv je to dobré antibiotikum, nemá velkou účinnost při obcházení nonsense mutací, je nutno jej podávat nitrožilně a má vážné vedlejší účinky, včetně poškozování ledvin a ohluchnutí. Naproti tomu PTC124 je velmi účinné při obcházení nonsense mutací, je možno jej podávat orálně a pokusy na zvířatech a klinická studie na dobrovolnících neukázaly žádné vedlejší toxické účinky.
    • Jestliže pacienti mají zájem zjistit jestli je nonsense mutace příčinou jejich choroby co by měli udělat?
      Sekvencování genů určí jestli pacient má chorobu způsobenou nonsense mutací. Na toto vyšetření stačí jen malá troška krve. Vzorek krve je odeslán do specializované laboratoře, pro pacienty s DMD je to University of Utah, více zájemci najdou na:  http://www.genome.utah.edu/DMD . (V ČR je možno se obrátit např. na Fakultní nemocnici Brno, pracoviště Dětská nemocnice, Ambulance Oddělení lékařské genetiky, pozn.překl.)
    • Jak bude PTC určovat pacienty s nonsense mutací?
      Pro klinické pokusy u pacientů s DMD a cystickou fibrozou PTC využije pro potvrzení diagnózy a typu mutace testů nabízených University of Utah ( http://www.genome.utah.edu/DMD/clinical_test.shtml) a Ambry Genetics ( http://www.ambrygen.com).
    • Jaké jsou další kroky směrem k zahájení II. kola pokusů s PTC124?
      Pro fázi II. klinických pokusů jak pro DMD tak CF PTC teď odesílá nutné dokumenty FDA a příslušným komisím. Dufáme, že II. kolo začne u CF v srpnu 2005 a u DMD v září 2005.
    • Proč fáze I byla provedena na zdravých dobrovolnících?
      Fáze I. klinických pokusů byla provedena na zdravých dobrovolnících z důvodu rychlého a jednoznačného zjištění bezpečnosti léku a efektu potravy na vstřebávání léku. Vzhledem k tomu, že PTC124 teoreticky může pomoci u řady genetických chorob způsobených nonsense mutací chceme současně využít těchto informací i pro další studie, kde lze začít už rovnou II. kolem.  
    • Byly u zdravých dobrovolníků pozorovány nějaké vedlejší účinky?
      Účastníci I. fáze dostávali velmi vysoké dávky, podstatně vyšší než budou muset brát pacienti. Jediné problémy, které nastaly byli žaludeční nevolnost (bez zvracení) a bolesti hlavy. Tyto příznaky ale byly obvykle mírné a zmizely během pár minut, maximálně do hodiny. 
    • Kdy začne PTC s náborem dobrovolníků na II. kolo klinických pokusů?
      Pokud bude FDA souhlasit s plány na II. kolo doufáme, že začneme získávat pacienty během 4 kvartálu 2005.
    • Kde se studie na pacientech bude konat?
      Počáteční studie bude probíhat v USA, předpokládá se v těchto centrech: Children's Hospital of Philadelphia, PA; Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, OH; University of Utah, Salt Lake City, UT. Zahrnutí zahraničních pacientů není vyloučeno. 
    • Jaká jsou kriteria pro výběr DMD pacientů?
      Pacienti musí splňovat všechny následující podmínky:
      •  Diagnoza DMD na základě běžných znaků: zvýšená hladina CK, absence dystrofinu zjištěná svalovou biopsií
      • přítomnost nonsense mutace v dystrofinovém genu potvrzená na University of Utah, Salt Lake City, UT.
      • Schopnost chodit
      • mužské pohlaví
      • věk 5 let nebo víc
      • zravá játra a ledviny
      • jde-li o sexuálně aktivní pacienty ochota vyhnout se oplodnění ženy během studie, kdy budou brát lék a nějakou dobu poté
      • pacient nesmí být léčen steroidy nejméně 3 měsíce před začátkem pokusu
      • pacient nesmí být léčen gentamicinem nejméně 3 měsíce před začátkem pokusu
      • ochota podstoupit všechny nezbytné procedury
      • schopnost a ochota poskytnout informovaný souhlas
    Konečné rozhodnutí o vhodnosti pacienta musí být učiněno ošetřujícím lékařem v místě studie. Dosud nejsou k dispozici všechny souhlasy a povolení, proto není vyloučeno, že tato kriteria mohou být změněna.
    • Jaké jsou důvody pro tato vstupní kriteria?
      Pokusu se musí zůčastnit jen pacienti s jasně identifikovanou nonsense mutací. Studie u ještě chodících pacientů má umožnit co nejprůkazněji dokázat produkci dystrofinu a vyhodnotit svalovou výkonnost. Ačkoliv se  riziko sexuální aktivity u pacientů účastnících se pokusů ještě nepředpokládá je nutno zohlednit, že PTC je nový lék a jeho účinek na plodnost není znám. Steroidy jsou dnes podávány DMD pacientům pro zpomalení postupu choroby, jejich účinek by mohl ovlivnit vyhodnoceni účinnosti PTC. Zatímco konvenční podpůrná terapie bude probíhat, v zájmu co nejpřesnějšího vyhodnocení výsledků bude potřeba vyhnout se užívání jakýchkoliv medikamentů. 
    • Jak často, jak dlouho a jaké dávky budou pacienti v II. fázi pokusů dostávat?
      FDA schválila podávání po dobu 28 dní. Pacientům bude lék podáván denně buď v malých dávkách 3x denně půl hodiny po jídle (4, 4, 8mg/kg) v intervalu 6, 6, 12 hod nebo ve větších dávkách 3x denně při jídle (10, 10,  20mg/kg) ve stejném intervalu.
    • Proč je trvání fáze II. omezeno na 28 dní?
      Fáze II. se obvykle provádí na malém množství pacientů s cílem vyhodnotit efektivnost léku a vedlejší efekty. Naším cílem v této fázi je vyhodnotit jestli PTC124 umožní obejíttí nonsense mutace a povede k tvorbě úplného, funkčního dystrofinu. Trvání 28 dní vychází z pokusů na zvířatech, z kterých je známo, že PTC124 podávané 28 dní bylo naprosto bezpečné.
      Dlouhodobá bezpečnost PTC124 se bude vyhodnocovat ve fázi III., tomu ale bude muset předcházet ještě dlouhodobá studie na zvířatech. Předpokládá se, že pacienti u nichž se prokáže účinnost PTC124 v II. kole se budou moci zúčastnit i kola třetího.
    • V jaké formě bude PTC124 podáváno?
      Ve fázi II. to bude ve formě prášku, který bude rozmixován ve vodě tak aby vytvořil bílou suspenzi, ochucen bude vanilkovou příchutí.

  22.7.2005

  • Muscular dystrophy sufferers get potential drug lifeline
          Buňky dystrofického svalstva nemají membránu dostatečně odolnou na mechanické namáhání při zkracování a natahování. Při větším poškození membrány dojde k proniknutí vápennatých iontů do svalu což vyvolá silný stah vlákna, které se zkroutí do tvaru koule a odumře. Joseph Metzger a jeho tým z University of Michigan v Ann Arbor přišli na to, že buňky léčené chemikálií zvanou poloxamer 188 vydrží větší mechanické namáhání. Vysvětlují to tak, že poloxamer 188 funguje dočasně jako ucpávka, která zabraňuje proniknutí iontů vápníku do svalových buňek. Při pokusech na srdečních svalových vláknech zvládaly takto léčené buňky téměř stejnou námahu jako zdravé buňky. Také při pokusech na myších bylo zjištěno, že srdeční sval vydržel daleko větší zátěž.
         Poloxamer 188 je lék odzkoušený na lidech se srpkovitou anémií a při 24 hodinové expozici nebyly zjištěny žádné vedlejší účinky. Přesto badatelé varují, že bude trvat ještě dlouho než bude lék dostatečně odzkoušen a bude možno jej použít u DMD/BMD pacientů. Podle Dr. Davida Federa je poloxamer 188 pravděpodobně špatně absorbován, má projímavé účinky a bude nutno jej podávat injekčně. 

  14.7.2005

  • Outline of DMD Research Strategies
          Americký PPMD (Parent Project Muscular Dystrophy) zveřejnil aktuální přehled vyvíjených léků nebo výzkumných strategií, které by měly vést k nalezení léku. Přestože tam není uvedeno úplně vše jde asi o nejúplnější přehled, který lze na webu nalézt. Jeho zjednodušený překlad naleznete zde.

  17.6.2005

  • Allogeneic umbilical cord blood stem cell transplantation in Duchenne muscular dystrophy
          Tým vědců z Sun Yat-sen University a lékařů z First Affiliated Hospital z Guangzhou v Číně oficiálně publikoval zprávu o první transplantaci kmenových buněk z pupeční šňůry pacientovi s DMD. U pacienta došlo ke zlepšení pohyblivosti, CK kleslo přibližně 3x, zlepšila se schopnost krvetvorby, postupně v krvi začaly převládat dárcovské buňky před hostitelovými. Třicátý osmý den po transplantaci došlo k slabé GVHD reakci. GVHD (graft versus host disease) je reakce transplantovaných buněk na hostitele. Podle Dr. Davida Federa jde o slibnou terapii ale v současnosti stále ještě velmi rizikovou a to ze dvou důvodů :
    1. použité imunosupresivní léky a jejich množství je velké a z jiných pokusů je známo, že takové dávky mohou pacienta zabít
    2. také silnější GVHD reakce může pacienta zabít
    Ze zprávy není také jasné jestli šlo o první pokus nebo první úspěšný pokus.
    

  5.6.2005

  • Gene therapy could bring hope to thousands
          Novou metodu léčby svalových chorob vyvinuli profesor Geoff Goldspink a Dr. Shi Yu Yang z Royal Free Hospital.  Metoda je založena na injikování MGF(mechano growth factor), který se přirozeně vytváří ve svalech po velkých zátěžích a aktivuje svalové kmenové buňky. Jde spíše ale o "opravný faktor" než růstový, MGF zvýšuje samoopravnou schopnost svalů i motorických neuronů, proto je tato metoda vhodná jak pro různé druhy svalových dystrofií tak pro některé choroby motorických neuronů. Při použití této léčebné metody došlo u mdx myší k nárůstu svalové hmoty o 35%-40% během 3 týdnů. Podle profesora Goldspinka  je metoda připravena pro testování na lidech a jeho výzkumný tým teď navazuje kontakty s farmaceutickými firmami s cílem začít klinické pokusy.
         

  29.5.2005

  • Fourth Round Table conference in Monaco on 15 January 2005 - Regulation of muscle growth, a therapeutic issue for Duchenne muscular dystrophy?
         15 ledna proběhla v Monaku čtvrtá konference zabývající se vývojem léku pro DMD. Tento rok byla zaměřena na léky schopné zpomalit degeneraci svalů (kalpain inhibitory, BBIC) a na léky stimulující jejich regeneraci (IGF-1, myostatin inhibitory).
    IGF-1
         IGF-1 ( insulin-like growth factor) je jeden z mnoha faktorů ovlivňujících geny podílející se na tvorbě a regeneraci svalů. Pokusy ukázaly, že myši geneticky modifikované tak, aby produkovali víc IGF-1 mají hypertrofované svalstvo. takto modifikovane mdx myši měli nižší zánětlivou reakci svalů, méně fibrotické tkáně, celově byla degenerace svalů nižší. U křečků s poškozením srdce způsobeném genetickou poruchou odpovídající lidské LGMD injekce IGF-1 vedly k výraznému zlepšení stavu srde. Z řady pokusů se zdá, že terapie pomocí IGF-1 by mohla být bezpečná a bez negativních vedlejších účinků pokud je dodržena vhoná koncentrace. Problémem zůstává efektivní doručení IGF-1 do všech svalů.
    Kalpain inhibitory
         Podle Alfreda Strachera je DMD způsobena hlavně enzymem kalpain, který je aktivován vápníkem. Kalpain je zodpovědný za štěpení jiných proteinů. Použití kalpain inhibitoru leupeptinu u mdx myší vedlo k téměř úplnému zastavení degradace svalstva. V klinické studii v Itálii 7 chlapců ve věku od 8 do 12 let bylo léčeno jeden rok velmi malými dávkami leupeptinu. Jejich CK kleslo z asi 10.000 U/L na 600-2.000 U/L.
        Kalpain inhibitor C101 známý spíš jako Myodur vyvíjí firma CepTor Corporation. Tereza Michele, viceprezident pro výzkum, referovala o současném stavu vývoje C101. V současnosti je testován na myších a psech s cílem ujistit se, že dlouhodobé užívání dětmi bude možné. IND (Investigational new drug appication-povolení k pokusům za stanovených podmínek) by měl FDA potvrdit do konce roku takže klinické pokusy fáze I/II by měly začít v roce 2006. Této první fáze se zúčastní chlapci ve věku od 6 do 13 let.
    BBIC
         BBIC (Bowman-Birk inhibitor concentrate) je proteáza která působí například na zažívací enzymy. Je známo, že vykazuje jistou účinnost při léčbě DMD ačkoliv není známo proč, předpokládá se, že ovlivňuje signálové cesty. BBIC u mdx myší způsobuje zvýšení množství svalové hmoty i svalové výkonnosti, snižuje jak CK tak vznik fibrózy. ¨BBIC byl testován asi na 150 dospělých v šesti různých klinických pokusech jako potenciální protirakovinný a protizánětlivý lék. Při tom nebyl zjištěn jediný toxický efekt. Zatím ale neproběhly žádné pokusy s použitím BBIC u dětí. Klinické pokusy na dětech s DMD se připravují a měly by začít koncem roku 2005. Cílem je zjistit jestli má u dětí nějaký vedlejší nežádoucí efekt a jaká je maximální použitelná dávka. V případě, že fáze I a II budou pozitivní následující fáze III bude provedena na velkém počtu pacientů na mnoha klinikách. BBIC je protein izolovaný získáváný ze sójových bobů, ale jejich pojídání nemá žádný efekt, kvůli nízké koncentraci. BBIC je prášek, který lze podávat rozpuštěný například v ovocném džusu.
    Myostatin inhibitory
         Myostatin je molekula blokující růst svalových vláken po dosažení jisté velikosti. Je-li činnost myostatinu zablokována např. myostatin inhibitory dorůstají svalová vlákna větší velikosti. Vývojem myostatin inhibitoru pod názvem JA16 se zabývá firma Weyth. Mdx myši, které dostávaly týdně jednu injekci JA16, byly po třech měsících léčby o 12% těžší než kontrolní skupina, měly lepší svalovou výkonnost, nižší CK a degenerace svalů byla výrazně nižší. Weyth už začal I fázi klinických pokusů s lidskou verzí myostatin inhibitoru označovanou MYO-029 v nichž je testována blokáda myostatinu na zdravých dobrovolnících s cílem zjistit bezpečnost tohoto léku. Tyto testy ještě nezjišťují efektivnost léčby DMD. Weyth ale současně oznámil úmysl začít pokusy na dospělých pacientech s BMD. Výsledky by měly být známy v roce 2006. MDA podpořila tuto studii grantem 1,5 milionu USD.
    Follistatin
         Další látkou, která blokuje myostatin, je follistatin. Množství follistatinu lze zvýšit pomocí TSA (tricostatin A). Použití TSA u mdx myší vedlo k snížení CK. TSA má ale negativní vedlejší účinky jako například vypadání vlasů. Proto se pozornost soustřeďuje na anti-epileptický lék DPA (di-n-propylacetate, valproic acid), který má podobné účinky jako TSA. Protože jde o ověřený lék pro dlouhodobou léčbu dětí nebudou potřeba časově náročná zkouška toxicity. přesto alebude potřeba dalších studií než bude možno začít s klinickými pokusy.
         Pravděpodobně žádný z těchto léků nevyléčí DMD úplně, ale jejich vhodnou kombinací by mohlo být dosaženo podstatného snížení svalové degenerace a zvýšení regenerace což by mohlo výrazně zvýšit kvalitu a délku života pacientů s DMD a dát jim čas než budou k dispozici dostatečně účinné a bezpečné genetické léky odstraňující příčinu.
         Tuto a předchozí zprávy z konferencí v Monaku v angličtině, němčině, španělštině a francouzštině je možno najít na http://www.duchenne-research.com

  19.5.2005

  • Identification and Characterization of Stem Cells in Extraocular Muscle (EOM)
  • Extraocular Muscles Contain More Satellite Cells and More Multipotent Precursor Cells than Limb Muscle
        Je známo, že oční svaly u DMD pacientů si zachovávají téměř normální funkčnost. Cílem těchto prací bylo zjistit proč. Vědci dvou týmů nezávisle na sobě došli k závěru, že příčinou je vysoká schopnost regenerace svalstva očí, která je způsobena vysokým množstvím kmenových a satelitních buněk vyskytující se v očních svalech.
  • Red–Green Color Vision and Luminance Contrast Sensitivity Losses in Duchenne Muscular Dystrophy
        Dystrofin se tvoří i v jiných tkáních, například v mozku nebo sítnici. O jeho funkci v těchto tkáních se toho ale moc neví. Tato studie se zabývala kvalitou vidění pacientů s DMD. Bylo zjištěno, že u DMD může být zhoršené rozlišení červené a zelené a nižší kontrast vidění, hlavně u pacientů s delecí od třicátého exonu níže. 

  13.5.2005

  • Race Against Time 2 - zpráva za první čtvrtletí 2005
        Vloni britský PPMD a holandský DPP  za finanční podpory britského ministerstva zdravotnictví rozjeli projekt "Race Against Time" jehož cílem je metodu "exon skippin", která funguje u mdx myší, co nejrychleji aplikovat na člověka. Čtvrtletně zveřejňují čeho již bylo dosaženo a jaké jsou cíle na nejbližší období. Za 1. čtvrtletí tohoto roku se udělalo toto :
    1. Ve Wells laboratory byly namoženy mdx myši pro studii vztahu mezi množstvím injikovaných AO (antisense oligonucleotides) a množstvím vzniklého dystrofinu. Výsledkem této studie by měl být návrh optimálního množství AO pro klinické pokusy.
    2. Dickson laboratory stávily první 3 měsíce analýzou lidského dystrofinu v oblasti exonů 40 - 55 (což je oblast kde dochází k poruchám DNA nejčastěji) s cílem vytvořit nové AO zaměřené na příslušné úseky lidské DNA. Některé jsou již připraveny pro testování. AO vyvinuté holandským týmem (Gertjan van Ommen, Judith van Deutekom and Gerard Platenburg) byly předány k porovnání.
       Wood laboratory bude zapojeno do vývoje s cílem hledat efektivnější metody doručení AO.
    3. Nové AO bude potřeba otestovat na buněčných kulturách. Toto zajistí laboratoře Dickson a Muntoni.
    4. Během tří měsíců Wells laboratory vyvinuly genetický materiaál pro Splice0mouse. Jde o složitý proces při kterém jsou vyvinuty různé kousky genetického materiálu a nasledně transeforvány do myší.
    5. S cílem najít nejvhodnější malé svaly DMD pacientů pro první klinické pokusy bylo navrženo prostudovat vzorky svalových tkání vytypovaných chlapců s DMD a odebrat vzorky při plánovaných operacích.
       MRI systém byl otestován na zdravých jedincích a musí být dále vylepšen než, aby bude tato technika použitelná u dětí s DMD.
    6. Týmy z Hammersmith a Newcastle poslali etické komisi žádost o povolení klinických pokusů, do konce dubna by mělo být známa odpověď.
    Na druhé čtvrtletí 2005 se plánují tyto úkoly :
    1. Dickson laboratory vytvoří nové AO a otestují na lidských tkáňových kultůrách. Dále Dickson laboratory budou pracovat na nejvýhodnější chemické struktuře AO tak, aby byly co nejefektivnější.
    2. Wood laboratory budou pracovat na chemické optimalizaci z hlediska doručení AO.
    3. Imperial College laboratories dokončí porovnávací studii holandských AO a AO vytvořených v Dickson laboratory.
    4. Wells laboratory dokončí testování genetického materiálu pro vytvoření Splice0mouse. Začne toxikologická studie.

  10.5.2005

  • Phenotypic Improvement of Dystrophic Muscles by rAAV/Microdystrophin Vectors Is Augmented by Igf1 Codelivery
    
      Léčba pomoci virových vektorů nesoucích mini nebo mikro dystrofinový gen umožní obnovit tvorbu dystrofinu, redukovat odumírání svalových vláken ale nedojde k nárůstu svalů, nezlepší se dystrofický fenotyp. V této práci byla odzkoušena nová strategie. Kromě dystrofinového genu byla do svalových vláken dopraven i svalová forma IGF1 (růstový faktor). Tato léčba vedla u myší k nárůstu svalů, redukci degenerace svalových vláken a zvýšené odolnosti vůči zátěži. To dokazuje, že kombinace genů dystrofinového genu a genu pro IGF1 vede k vyšší účinnosti terapie DMD.

  8.5.2005

  • Abstrakty prací, které budou předneseny na 8. výročním konferenci americké společnosti pro genové terapie ve dnech 1.-5. června v St. Louis, Missouri :
    
  1. Antisense Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy: A Realistic Possibility
  2. Ex Vivo Gene Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy: Lentiviral and PhiC31 Integrase Approaches
  3. Immunity to AAV-Mediated Gene Therapy in a Random-Bred Canine Model of Duchenne Muscular Dystrophy
  4. Stable Genome Alteration of the Dystrophin Gene for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)  Due to Frame-Shift Mutations Using Oligonucleotide-Mediated Gene Editing
  5. Embryonic Stem Cell-Mediated Regenerative Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy
  6. Development of rAAV-Based Skeletal and Cardiac Muscle Regulatory Cassettes for Gene Therapy of Duchenne Muscular Dystrophy
  7. Enhanced Plasmid-Mediated Dystrophin Expression in the mdx Mouse Model for Duchenne Muscular Dystrophy by a PhiC31 Integrase Plasmid System
  8. Sustained Whole-Body Functional Rescue by Systemic Delivery of AAV8 Vectors in Heart Failure and Muscular Dystrophy Hamsters
  9. Dystrophin in Vascular Smooth Muscle Is Important for Duchenne Muscular Dystrophy Therapy
  10. An Ideal Therapeutic Agent for Duchenne Muscular Dystrophy Involving a Gutted Adenovirus Expressing Full-Length Utrophin
  11. A Novel Approach of Gentamicin Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy Using Hybrid Liposome and Establishment of a System To Identify the Patients Eligible for the Treatment
  12. Efficient Expression of the 6 kb Mini-Dystrophin Gene by Trans-Splicing Adeno-Associated Viral (AAV) Vector Restores the Entire Dystrophin-Associated Glycoprotein Complex and Reduces Contraction-Induced Damage in the Mdx Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy
  13. Recombinant Adeno-Associated Viral (rAAV) Microdystrophin Vectors as Therapeutic Tools for Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)
  14. Evaluation of Immune Responses to Dystrophin in Humanized mdx HLA-A*0201 Dystrophic Mice: Application in Duchenne Muscular Dystrophy Gene Therapy after U7 snRNA-Mediated Exon Skipping
  15. Successful Myoblast Transplantation to Duchenne Muscular Dystrophy Patients
  16. Highly Efficient Exon-Skipping and Sustained Correction of Muscular Dystrophy Using an Adeno-Associated Viral Vector
  17. Lentivirus Mediated Dystrophin Expression in mdx Muscles
  18. Plasmid-Mediated Gene Transfer in mdx Mice Using Mini- and Micro-Dystrophin Constructs
  19. Canine Mini-Dystrophin Gene Transfer by AAV1 in mdx Mice Ameliorates Dystrophic Pathology and Protects Membrane Integrity
  20. An AAV Vector-Mediated Gene Transfer into Canine Skeletal Muscle
  21. Overlapping Adeno-Associated Viral (AAV) Vector Mediated Gene Transfer Is Dependent on Viral Serotype and the Transgene Sequence in Skeletal Muscle
  22. Evaluation of Gene Transfer Efficacy Mediated by AAV1 and AAV6 Vectors in Skeletal Muscle of Adult Mice Following Different Routes of Administration
  23. Identification of Differentially Expressed Genes in Duchenne Muscular Dystropy Utilising RNAi Technology: Possible Targets for Gene Therapy
  24. Perivascular CD45^-:Sca-1⁺:CD34^- Cells Are Derived from Bone Marrow Cells and Participate in Dystrophic Skeletal Muscle Regeneration
  25. AAV-Mediated Myostatin Propeptide Gene Delivery Results in Growth and Hypertrophy of Skeletal but Not Cardiac Muscles
  26. Real Time Imaging of Myoblast Transplantation Using the Human Sodium Iodide Symporter (hNIS) as Reporter Gene
  27. Overexpression of the Myostatin Antagonist Follistatin in Normal Myoblasts Genetically Modified with a Lentivirus
  28. Development of AAV-Mediated Gene Therapy for Murine Models of Genetic Diseases Affecting the Heart
  29. Decorin Promotes Differentiation of Myoblasts into Myotubes That Express Slow MyHC In Vitro
      Většina prezentovaných prací se zabývá buď metodou "exon skipping" nebo doručením genu do svalových buňek pomocí virového vektoru. Za pokrok lze označit práce [3] a [20], které se zabývají doručením minidystrofinového genu do svalů dystrofických psů. Svalový metabolismus psů, stejně jako průběh choroby, je bližší lidskému a tyto pokusy  je nutné provést pro maximální snížení rizika při pokusech na lidech.
      Podle [3] je u zdravých psů doručení genu bezproblémové, u dystrofických dochází k silné imunitní reakci, a to i při použití imunosupresivních látek jako jsou cyclosporine a mycophenolate mofetil. Tato reakce byla pozorována i v případě, že vektor nenesl dystrofinový minigen. Autoři studie to vysvětlují buď geneticky podmíněnou anomalií imunitního systému použitého kmene dystrofických psů nebo obecnou vlastností dystrofického svalstva psů reagujícího na vektor mnohem intenzivněji než myši pravděpodobně díky permanentně probíhajícímu zánětu svalstva.
      Autoři druhé studie použili jiný psí kmen s dystrofií a dospěli k velmi podobným výsledkům. Při in vitro studii zjistili, že procento infiltrovaných svalových vláken je ještě větší než u myší. Ale pokus in vivo byl neúspěšný opět díky reakci imunitního systému. Imunosupresivní léky zvýšili procento infiltrovaných vláken ale zdaleka nebylo dosaženo srovnatelné účinnosti jako u in vitro studie.

  16.4.2005

  • Trial Suggests Early Drug Treatment Prolongs Heart Function in DMD
          Denis Duboc z Cochin Hospital v Paříži a kolegové z dalších 10 pracovišť provedli studii, která zjišťovala výsledky preventivní léčby srdeční dysfunkce lékem Perindopril. Studie proběhla na 51 chlapcích s DMD, kteří v době začátku pokusu byli 9,5 - 13 let staří a byli bez srdečních dysfunkcí. Perindopril patří do skupiny léků nazývaných ACE (angiotensin converting enzyme ) inhibitory. Na počátku pokusu část chlapců dostala Perindopril a část placebo. Potřech letech, kdy ještě nebyly mezi jednotlivými skupinami, výrazné rozdíly začali užívat Perindopril i chlapci ze skupiny, která do té doby dostávala jen placebo. Po dalších dvou letech bylo provedeno vyhodnocení. Zatímco ve skupině, která užívala Perindopril 5 let, se vyvinula srdeční dysfunkce u jednoho chlapce ve druhé skupině to bylo u 8 chlapců. Elizabeth McNally, kardioložka z University of Chicago, komentovala tuto práci v Journal of the American College of Cardiology takto : "Klíčovým zjištěním je to, že včasná léčba byla spojena s menším nnožstvím pacientů s vážným shoršením srdeční činnosti." 

  3.4.2005

  • Intraperitoneal administration of phosphorothioate antisense oligodeoxynucleotide against splicing enhancer sequence induced exon skipping in dystrophin mRNA expressed in mdx skeletal muscle
          Vloni v únoru Dr. Matsuo oznámil, že podal čisté oligonukleotidy (tj. bez látek usnadňujících dopravení oligonukleotidů do svalů) chlapci s delecí exonu 20 a později to prezentoval jako vyléčení. Zřejmě opravdu dosáhl obnovení tvorby dystrofinu, nicméně nikdy nezveřejnil žádné kvantitativní údaje, nikdy nezveřejnil výsledky měření svalové výkonnosti chlapce, nikdy nezveřejnil jestli a jak se změnilo CPK, atd. Nynější studie, která ukazuje obnovení tvorby dystrofinu u mdx myší za pomocí oligodeoxinukleotidů, buď znamená, že Dr. Matsuo si teď ověřuje na myších to co už odzkoušel na lidech nebo je vše poněkud jinak než vloni prezentoval.  :-(
  • Echocardiographic and Electrocardiographic Findings of Cardiomyopathy in Duchenne and Becker-Kiener Muscular Dystrophies
  • Adult life with Duchenne muscular dystrophy: observations among an emerging and unforeseen patient population
  • Resting energy expenditure in Duchenne patients using home mechanical ventilation

  29.3.2005

        Vědci z firmy Asklepios zabývající se genovou terapií DMD dosáhli vloni výborných výsledků na mdx myších. Tento rok se snaží získat veškerá nutná povolení a začít klinické pokusy s nově vyvíjeným lékem Biostrophin. Na základě těchto výsledků vloni věnovala MDA firmě Asklepios částku 1,6 milionu dolarů. V lednovém čísle časopisu Quest vydávaném MDA vyšlo několik článků o vývoji genové terapie pro DMD v USA a jejich hlavních protagonistech pod souhrnným názvem "Bridge over troubled waters". Díky laskavému svolení MDA můžeme zveřejnit volný překlad vybraných článků. 
  • Most přes rozbouřené vody
  • Ven ze slonovinové věže
  • Perfektní kombinace
  • Vejce v mnoha košících

  28.3.2005

  • Effective repetitive dystrophin gene transfer into skeletal muscle of adult mdx mice using a helper-dependent adenovirus vector expressing the coxsackievirus and adenovirus receptor (CAR) and dystrophin
          Dva druhy HDAd (helper-dependent adeno virus) vektorů byly odzkoušeny na mdx myších. HDAd vektor je schopen nést až 37kb, čili je dostatečně velký k tomu, aby nesl celou dystrofinovou cDNA (přibližně 14kb). Bylo odzkoušeno, že podání HDAd vede k produkci dystrofinu, že jej lze podávat opakovaně bez závažných negativních imunitních reakcí. HDAd s dystrofinovým genem by mohl vést k úplné léčbě DMD. 
  • Beta-endorphin decreases fatigue and increases glucose uptake independently in normal and dystrophic mice
          Beta-endorfin byl zkoušen na dystrofických i normálních myších. Bylo zjištěno, že snižuje únavu svalů a zlepšuje absorbci glukózy u dystrofických myší. Zlepšení ale nebylo způsobeno lepším přijímáním glukózy. Předpokládá se, že příčinou je zlepšení funkčnosti svalů během zátěže díky beta-endorfinu. Beta-endorfin je produkován motorickými nervy a hypofýzou.
  • Stable transduction of myogenic cells with lentiviral vectors expressing a minidystrophin
          Lentivirové vektory jsou relativně velké a mohou nést minidystrofinový gen. Tyto vektory obsahující minidystrofin byly úspěšně odzkoušeny na mdx myších. Produkce dystrofinu pokračovala ve svalech ještě nejméně 6 měsíců od nitrosvalové injekce. Procento infikovaných svalových vláken bylo malé.
          Lentiviry jsou ale schopny pronikat do primárních myoblastů a MAPCs (multipotent adult progenitor cells) in vitro. Když byly tyto myoblasty mdx myší geneticky modifikovány in vitro minidystrofinem dokázaly trvale vytvářet minidystrofin. Po transplantaci do svalů mdx myší vytvořily signifikantní počet svalových vláken produkujících dystrofin.
  • Myostatin propeptide-mediated amelioration of dystrophic pathophysiology
         Mutace v myostatinu (GDF8) způsobují výrazný nárůst svalové hmoty. Předpokládá se, že je to proto, že GDF8 negativně reguluje růst svalů. Proto by blokáda myostatinu mohla vést ke zlepšení stavu pacientů s DMD bez genetického zásahu. Tato studie ukazuje, že farmakologická blokáda myostatinu opravdu vede k zvýšení svalové síly a že by mohla být novou metodou pro léčbu DMD.
  • The Effect of e-, i-, and n-Nitric Oxide Synthase Inhibition on Colonic Motility in Normal and Muscular Dystrophy (Mdx) Mice
  • Interleukin-15 Administration Improves Diaphragm Muscle Pathology and Function in Dystrophic mdx Mice
  • Relationship between peak cough flow and spirometry in Duchenne muscular dystrophy
  • Nutritional inadequacy in adults with muscular dystrophy

  10.3.2005

  • Adeno-associated virus serotype 8 efficiently delivers genes to muscle and heart
          Klíčem k úspěchu genové terapie je vhodný vektor. Tým z University of Pittsburgh School of Medicine vedený Dr. Xiao v tomto článku popisuje výzkum v němž porovnával efektivnost doručování genu do svalů pomocí různých AAV vektorů. Jako nejefektivnější vektor se jeví AAV8, který z testovaných nejlépe pronikal z krevního oběhu do svalů a srdce u myší a křečků. Vektory AAV1 a AAV6 sice při injekci přímo do svalu pronikaly dovnitř buněk ještě daleko lépe než AAV8, ale hůře pronikaly do svalů z krevního oběhu.
  • Mice deficient in plasminogen activator inhibitor-1 have improved skeletal muscle regeneration
  • Evolution of gastric electrical features and gastric emptying in children with duchenne and becker muscular dystrophy
  • Hyperkalemic cardiac arrest after cardiopulmonary bypass in a child with unsuspected duchenne muscular dystrophy
  • Effect of Perindopril on the Onset and Progression of Left Ventricular Dysfunction in Duchenne Muscular Dystrophy

  19.2.2005

  • Young blood revives aging muscles, Stanford researchers find
          Studie Thomase Rando, MD, PhD, profesora neurologie na Stanford University School of Medicine, a jeho týmu ukázala, že svaly i u starých jedinců si uchovávají schopnost se regenerovat, ale přesto v případě potřeby selhávají.
          Rando studoval satelitní buňky, což jsou svalové kmenové buňky, které obklopují svalová vlákna. Ty normálně zůstávají "spící", ale v případě poškození svalu jsou schopny jej opravit - alespoň u mladých myší a lidí. U starých myší jsou satelitní buňky stále na svém místě ale neslyší "volání" poškozených svalů. Rando zjistil, že satelitní buňky u mladých jedinců produkují bílkovinu nazvanou Delta jako reakci na poškození. Starší svaly ale nezvýší po stejném poškození svalu úroveň produkce Delta. Aby tento objev potvrdili dali satelitní buňky mladých a starých myší do laboratorních misek s krevním sérem od mladých a starých myší. Mladé satelitní buňky v séru od mladých myší a staré satelitní buňky v séru od starých myší se chovaly jak se předpokládalo. Ale když se staré satelitní buňky dostaly do mladé krve začaly produkovat Delta a začaly se dělit. Podobně mladé satelitní buňky snížily produkci Delta ve staré krvi a dělily se pomaleji.
          Rando tvrdí, že obecná příčina neschopnosti buněk starších jedincu dostatečně regenerovat tkáň by mohla být spíš v okolním prostředí než v samotných buňkách. Bohužel, najít v mnoha tisících druhů molekul bílkovin, cukrů, tuků v krvi tu pravou, která "probudí" satelitní buňky, bude obrovský problém.

  18.2.2005

  • Pentoxifylline (CNMC0302) - Open-label Study in Children with DMD Who Have Not Taken Steroids
          V USA začíná klinická studie užití léku Pentoxifylline pro léčbu DMD. Pentoxifylline je lék schválený FDA pro léčbu neprůchodnosti tepen. Snižuje viskozitu krve což vede ke zlepšení krevního oběhu. Pentoxifylline je také protizánětlivý lék a má antifibriotické účinky.
          Předpokládá se, že u DMD Pentoxifylline pomůže svými protizánětlivými účinky snížit odumírání svalů a formování fibriotické tkáně, která nahrazuje svalová vlákna. Tento efekt byl pozorován u mdx myší (myší model DMD) a při experimentech s lidskými tkáněmi v laboratořích.
  • DMD Gene Therapy Trial Passes First Test
          MDA plánuje pokusy s léčbou DMD pomocí genové terapie. K tomu dostala povolení od National Institutes of Health’s Recombinant DNA Advisory Committee. Pokus, který vědci podporovaní MDA plánují začít koncem tohoto roku, prověří bezpečnost upraveného genu pro svalovou bílkovinu dystrofin vloženého do modifikovaného AAV viru.       Pokusy s genovou terapií DMD budou provedeny pod záštitou biofarmaceutické firmy Asklepios Biopharmaceutical Inc. a vědců z universit Ohio State University, University of Pittsburgh a University of North Carolina at Chapel Hill. Firma Asklepios obdržela na tyto pokusy grant $1.6 million od MDA pro tyto pokusy. 

  12.2.2005

  • Muscle regeneration in the prolonged absence of myostatin
         Studie se zabývá dlouhodobými účinky blokády myostatinu. Pokusy provedené na myších ukázaly, že myostatin zvyšuje regenerační schopnosti svalů a to i u starých jedinců. Regenerace je rychlejší a svalová vlákna jsou větší. U mdx myší nevedla blokáda myostatinu k poklesu CPK, ale v důsledku zvýšené schopnosti regenerace byla infiltrace svalů tukovou a vazivovou tkání výrazně menší. Studie tedy neprokázala sníženou degeneraci svalů, blokáda myostatinu vedla jen k rychlejší a mohutnější regeneraci svalů. Většina buněk se ale nemůže rozmnožovat do nekonečna kvůli postupnému zkracování telomerické části DNA. U mdx myší tento problém nebyl pozorován, ale podle některých studií se zdá, že by k tomu u mnohem déle žijících lidí mohlo docházet.
  • Alendronate in the treatment of low bone mass in steroid-treated boys with Duchennes muscular dystrophy
  • Transfer of the Full-Length Dystrophin-Coding Sequence into Muscle Cells by a Dual High-Capacity Hybrid Viral Vector with Site-Specific Integration Ability
          Holandský tým vytvořil hybridní virový vektor, který tvoří části adenoviru, adeno-associated viru (AAV) a DVĚ ÚPLNÉ dystrofinové cDNA. Tento duální hcAd/AAV hybridní vektor byl použit in vitro na myších srdečních svalových vláknech a in vivo na myších k obnově tvorby dystrofinu. Vektor hcAd/AAV se jeví jako vhodný kandidát pro vývoj bezpečné léčby pro choroby jako je třeba DMD.

  5.2.2005

  • Co budou mít z pokusů s PCT124 pacienti s jinými typy mutací?
          Právě se rozjíždí první klinické pokusy s léčbou DMD pomocí PTC124. Bohužel, bude účinná jen asi u 10-15% pacientů, kteří mají to "štěstí", že mají v genu pro dytrofin "jen" bodovou mutaci vedoucí k předčasnému stop kodonu. Na dotazy rodičů jaký prospěch z těchto testů budou mít chlapci s jinými typy poruch odpověděli odborníci toto :
          To co získáme z klinických pokusů s PTC124 je, že jestliže vše půjde dobře, půjde o první pokus na lidech kdy dojde k obnovení tvorby dystrofinu ve svalech u pacientů v různém věku. Doteď nemáme informace jak moc obnovená tvorba dystrofinu pomůže ke zlepšení jejich zdravotního stavu. Pomůže jen zmírnit postup choroby? Zastaví to chorobu? Dojde ke zlepšení jestliže příčina bude odstraněna? Jestliže bude odpověď na poslední otázku ano můžeme očekávat podobné výsledky od léčby pomocí mikrodystrofinu doručeného za pomoci AAV vektoru nebo od korekce chyby pomocí "molekulárních záplat" . Jestliže jen zpomalíme nebo zastavíme postup choroby potom samozřejmě budeme muset věnovat více úsilí vývoji metod vedoucích k obnově svalstva.
  • Wyeth Ayerst clinical trial  (phase I) with MYO-029 (myostatin inhibitor) in FSHD, LGDM and BMD
         Jde o výzvu k účasti na klinických pokusech s myostatin inhibitorem MYO-029. Pro nás je zajímavá tím, že jde zřejmě o první klinické pokusy s myostatin inhibitory u svalových dystrofií a že se týká i BMD. Je totiž pravděpodobné, že v případě uspěchu u BMD by myostatin inhibitory mohly pomoci i u DMD. 
         Nevýhodou této léčby je, že by kluci zřejmě nesměli startovat na olympiádách z důvodu nepovoleného dopingu. :-)

  28.1.2005

  • Firma Ceptor Corporation zabývající se vývojem léku proti DMD na bázi kalpain inhibitorů zveřejnila nedávno časový harmonogram vývoje tohoto léku. Tento rok by se měla dokončit předklinická fáze a začít I/II fáze klinických testů. V roce 2006 by měla začít fáze III, její dokončení se očekává v roce 2007. V roce 2008 by mělo proběhnout vyhodnocení a získání povolení pro použití tohoto léku a v roce 2009 by konečně mohl být na trhu.
          Kromě amerického Ceptor Corporation se do vývoje kalpain inhibitoru pustila i švýcarsko-německá firma Santhera. Podle zatím zveřejněných informací se zdá, že Santhera je přibližně ve stejné fázi vývoje jako Ceptor Corporation, proto se dá předpokládat, že by lék od Santhery mohl být na trhu přibližně ve stejné době.
    

  • A Multidisciplinary Evaluation of the Effectiveness of Cyclosporine A in Dystrophic Mdx Mice
          Chronický zánět doprovází DMD a přispívá k progresi choroby. Proto se zkouší i imunosupresivní látky jako je cyclosporine A (CsA). Mdx myši léčené 10 mg/kg CsA byly podrobeny zátěži, která výrazně zhoršuje jejich stav. CsA v tomto pokusu o 60% snížila pokles výkonnosti předních končetin. Výrazné zlepšení bylo zjištěno histologickým vyšetřením, snížila se hodnota CPK. Zhoršená schopnost dystrofických buněk udržovat potřebnou úroveň vápníku zůstává nezměněna.
          Tyto výsledky dokazují, že léčba pomocí CsA výrazně zlepšila řadu parametrů, nikoliv ale ty, které jsou způsobeny neschopností buněk udržet potřebnou koncentraci vápníku.  Přesto by imunosupresivní léky mohly pomoct významě zlepšit stav DMD pacientů.

  27.1.2005

  • PTC Therapeutics receives orphan drug designation for PTC124 for the treatment of DMD

        PTC Therapeutics, Inc. (PTC), biofarmaceutická firma zaměřená na výzkum, vývoj a komercializaci léků na bázi malých molekul ovlivňujících post-transkripční kontrolní mechanismy, dnes oznámila, že dostala od FDA povolení použít PTC124 pro léčbu DMD, to znamená, že může v nejbližší době začít II. fázi klinických pokusů na pacientech s DMD. PTC124 je nově vyvíjený lék, který byl právě otestován na zdravých dobrovolnících. Díky povolení PTC tak může pokračovat v testování léku.
        Předběžné výsledky z fáze I. potvrdily, že PTC124 lze podávat orálně a je dobře tolerován. Konečné výsledky z I. fáze se očekávají začátkem roku 2005. Díky povolení FDA PTC může pokračit do fáze II. již v první polovině roku 2005. PTC se paralelně testuje i u pacientů s cystickou fibrózou, i tady dojde k zahájení II. fáze klinických pokusů v první polovině roku 2005.
         PTC124 je první orálně aplikovatelný lék pro léčbu genetických poruch způsobených nonsense mutacemi. Nonsense mutace je bodová změna v genetickém kódu, která vede k předčasnému ukončení translačního procesu jehož výsledkem je zkrácená nefunkční bílkovina. PTC124 umožňuje buňečným mechanismům obejít tuto poruchu a pokračovat v tvorbě nezkrácené funkční bílkoviny.
         V ČR žije asi 500 chlapců s DMD, z toho u 15% je choroba způsobena nonsense mutací. PTC124 by měl podle odborníků pomoci i v 10% případů CF. PTC registruje dalších asi 1800 genetických poruch vyvolaných nonsense mutacemi, které by měly být léčitelné pomocí PTC124.

  17.1.2005

  • Plasticity of skeletal muscle differentiation generating stem cell-like phenotype: possible application to cell therapy for muscular diseases

  16.1.2005

  • The function of Myostatin and strategies of Myostatin blockade-new hope for therapies aimed at promoting growth of skeletal muscle
  • A new model mouse for Duchenne muscular dystrophy produced by 2.4 Mb deletion of dystrophin gene using Cre-loxP recombination system
  • Up-regulation of mitogen activated protein kinases in mdx skeletal muscle following chronic treadmill exercise
  • Protein 4.1R expression in normal and dystrophic skeletal muscle Expression de la protéine 4.1R dans le muscle normal et dystrophique
  • Corticosteroids for Duchenne Muscular Dystrophy
  • Practice Parameter: Corticosteroid treatment of Duchenne dystrophy

  11.1.2005

  • Increased mRNA expression of tissue inhibitors of metalloproteinase-1 and -2 in Duchenne muscular dystrophy
  • Anaesthetic management during labour of a manifesting carrier of Duchenne muscular dystrophy
  • A Probability Analysis for HLA Matching in Adult Stem Cell Transplantation Treating Nervous Genetic Diseases

  10.1.2005

  • Transgenic Expression of alpha7beta1 Integrin Maintains Muscle Integrity, Increases Regenerative Capacity, Promotes Hypertrophy, and Reduces Cardiomyopathy in Dystrophic Mice
  • Enhanced Expression of the alpha7beta1 Integrin Reduces Muscular Dystrophy and Restores Viability in Dystrophic Mice

  8.1.2005

  • Management of Muscle Wasting in NMD

  5.1.2005

  PPMD podporuje I/II fázi klinických pokusů

        Ve spolupráci s DPP (Holandsko) a UPPMD (International Parent Project Muscular Dystrophy) PPMD odsouhlasilo, že bude podporovat I fázi klinických pokusů léčby DMD metodou přeskočení exonu ( exon skipping ) za použití AON (antisense oligonucleotide) . Cílem první fáze je ověření bezpečnosti AON při injikování přímo do svalu. Současně se provede biopsie a vyhodnotí se je-li produkován dystrofin a v jakém množství. Této studie se zůčastní chlapci ve věku od 9 do 16 let a sporuchou korigovatelnou přeskočením exonu 51. Pokus je plánován na únor 2005. 

  1.1.2005

  • Progress Update for Drug Discovery Research program to Discover Novel Agents to Treat DMD
  • PTC Therapeutics: FAQ
  • Up-regulation of mitogen activated protein kinases in mdx skeletal muscle following chronic treadmill exercise
  
  

  Archiv :

  2003,   2004