Most přes rozbouřené vody

Podle článku „Bridge over troubled waters“

QUEST Volume 12, Number 1, JANUARY/FEBRUARY 2005

Čtyřletá Ashanthi DeSilva s vážnou poruchou imunitního systému genetického původu byla byla prvním člověkem, který podstoupil genovou terapii. Stalo se to v roce 1990 v Warren G. Magnuson Clinical Center at the National Institutes of Health, Bethesda. Chybějící gen pro ADA enzym byl vložen ex vivo do jejich krvinek. Tyto krvinky nesoucí nyní nový gen jí byly vráceny zpět do krevního oběhu. Léčba byla shledána bezpečnou a přinesla jisté zlepšení ačkoliv příspěvek této léčby k celkovému stavu nešlo změřit protože Ashanthi užívala současně i jiné léky.

Přesto byla tato léčba celosvětovou senzací. Začátkem devadesátých let se hovořilo o genetické léčbě všeho od vzácných genetických poruch jako jsou svalové dystrofie až po srdeční choroby a rakovinu.

V roce 1986 badatelé podporovaní MDA identifikovali příčinu způsobující DMD. Byla jí porucha v genu pro bílkovinu dystrofin. Genová léčba se zdála být jasným řešením. Ale realizace se ukázala náročnější než mnozí očekávali.

Genová terapie se pro řadu chorob zdála jasným řešením a regulační instituce se rozhoupaly k akci. Jejich hlavním zájmem nebyla ale efektivnost nebo bezpečnost terapie pro pacienty. Místo toho široce zkoumaly etické otázky genetické opravy populace a strachovaly se o to co se stane s novými geny dostanou-li se do vajíčka či spermie, jestli a jak to ovlivní další generaci. Nicméně tento zájem opadl stejně rychle jako vzrušení ze samotné genové terapie.

Pro většinu chorob je nutná terapie in vivo protože většinu buněk nelze jednoduše odebrat z těla a pak po dodání vhodného genu vrácena. Místo toho geny měly být vloženy do vektorů – jakýchsi dopravních prostředků podobných virům – a injikovány do těla pacientů, kde, jak se doufalo, se uchytí v místech kde jsou potřeba a ne tam, kde by mohly škodit.

Poklesly obavy z genetické změny populace a naopak začaly panovat obavy z poškození pacientů viry použitými jako vektory. Snaha minimalizovat potenciální nebezpečí vede k vektorům infikujícím správné buňky (a jen ty správné, žádné jiné) kousky nové DNA.

Šokující porážka

V roce 1999 začaly klinické pokusy s léčbou LGMD. Cílem bylo injekcí do nohy ověřit bezpečnost léčby pomocí AAV vektoru nesoucího gen pro bílkovinu sargocyklan. Poté co dva pacienti s LGMD dostali tuto injekci bez jakýchkoliv vedlejších nepříznivých následků neočekávaně zemřel osmnáctiletý účastník pokusu týkajícího se léčby úplně jiné choroby ( OTC – metabolická porucha ) 4 dny poté co dostal injekci. Tato injekce obsahovala adenovirový vektor. Jde o jiný vir než AAV použitý v pokusech s LGMD a pokusný lék byl injikován do tepny vedoucí do jater, nikoliv do svalu.

Odborníci byli šokováni, veřejnost rozhořčena. V roce 2002 a 2003 se u 2 děti z 10 léčených genovou terapií pro poruchu imunitního systému vyvinula leukémie, která, jak bylo dodatečně zjištěno, byla způsobena včleněním virového vektoru do genu jehož poškození vyvolalo leukémii. Retroviry dokonce i po změně genů, které nesou, jsou tohoto schopny.

Slibně se vyvíjející pokusy s léčbou hemofilie pomocí AAV vektorů byly zastaveny protože poškození jater u jednoho pacienta bylo interpretováno jako možná reakce na vir. A klinické pokusy používající AAV pro genovou terapii cystické fibrozy ukázaly, že léčba je bezpečná ale neúčinná.

Ne všechny genové terapie jsou stejné

Podle R. Jude Samulski, virologa a specialisty na genové terapie z University of North Carolina at Chapel Hill a biotechnologické společnosti Asklepios BioPharmaceutical je hlavní problém v tom, že nejde házet všechny genové terapie do jednoho pytle. Samulski tvrdí, že po technické stránce vývoj genových terapií je stejně rozmanitý jako vývoj jiných léků kde každá farmaceutická firma léky vyvíjí a vyrábí svými postupy. Ale oblast genových terapií byla považována za jedinou. Přitom existuje spousta různých virových vektorů různé kvality vyrobených pomocí ruzných techologií.

Stejně tak jak je Samulski kritický k těžké artilerii namířené na genovou terapii tak je i kritický vůči přehnaným nadějím, které genové terapine od začátku provází. „Může to trvat i 20 let než se dobrý nápad přestěhuje z laboratoře na kliniky“, říká a cituje příklad monoklonálních protilátek, molekul vyvinutých k zabíjení rakovinných buněk a zastavení zánětlivé odezvy. Ty se prvně objevily v laboratořích v uprostřed sedmdesátých letech ale léčba jejich pomocí začala až koncem let devadesátých.

Nový začátek

Z důvodu bezpečnosti genové terapie badatelé začali urychleně vyvíjet nové vektory, které by měly být bezpečnější a efektivnější než staré. Současně byly vyvinuty miniaturizované geny pro dysrofin a dokonce úplně nové metody dopravení genu bez pomoci viru. Toto vše obnovilo naději na genovou terapii neuromuskulárních onemocnění.

Úkol dneška – téměř 20 let po identifikaci prvního genu způsobujícího svalové dystrofie a 15 let po prvním experimentu s genovou terapii na člověku – je vyjít z laboratoří na kliniky a otestovat nejen bezpečnost ale i účinnost genové terapie,

“To znamená na správnou nemoc správný gen pomocí správného vektoru”, říká Samulsky. “Úspěšná léčba není otázka jednoho faktoru ale všech tří. Postupujeme metodou pokus, omyl… Myslím, že je to akceptovatelné, tak to chodí ve vývoji všech ostatních léků.”

Dusty Miller, molekulární biolog pracující na genové terapii pro cystickou fibrozu na Fred Hutchinson Cancer Research Center v Seattlu cítí potřebu přejít na pokusy na lidech ikdyž to obnáší i jisté riziko. “Úspěšné pokusy na myších nemusí ještě znamenat úspěch u lidí”, říká a poukazuje na případy, kdy se genová terapie jevila jako bezpečná a efektivní u hlodavců a selhala u lidí.

Ačkoliv genový program MDA, stejně jako mnoho dalších, čelí neočekávaným vědeckým problémům a regulačním zásahům, postupuje nyní vpřed díky třem špičkovým týmům bojujícím o prvenství v genové terapii DMD. Každá skupina doufá, že bude mít tu správnou kombinaci všech faktorů pro úspěšnou genovou terapii DMD. To znamená vektor, který vyvolává jen malou nebo žádnou odezvu imunitního systému, nemá žádné vedlejší negatvní účinky, gen umožňující tvorbu dystrofinu, který je téměř tak dobrý jako přírodní, metodu dopravení, která povede k dopravení dostatečného počtu genů na správné místo tak aby odumírání svalů bylo zastaveno nebo dokonce došlo k jeho obnově.

Translated and posted with permission of the Muscular Dystrophy Association of the United States

Přeloženo a zveřejněno se svolením Muscular Dystrophy Association USA