Strategie/
Řešitel 		Časový přehled Použití Firma Obavy/Překážky/ Toxicita Výhody/nevýhody
Terapie: ( zpomalení/zastavení degenerativního procesu )
Kalpain/Protease Inhibitory
Kalpain Inhibitor
MYODUR		 Přidělen status Orphan Drug*

Očekává se zahájení  I/II fáze klinických pokusů v prvním čtvrtletí 2006

 Všichni DMD pacienti Ceptor Probíhají testy na zvířatech
  1. zpomalení degenerace svalstva
  2. lze podávat orálně
  3. toxicita nezjištěna
BBIC Očekává se zahájení  I/II fáze klinických pokusů v posledním čtvrtletí 2005 Všichni DMD pacienti Protomed Probíhá II fáze studie u rakoviny, zjištěny jen minimální vedlejší účinky
  1. zpomalení degenerace svalstva
  2. lze podávat orálně
  3. nízká toxicita
Protizánětlivé 
Cyclosporine A Fáze I/II probíhá v Němcku 150 chlapců v  5letém pokusu užívá střídavě 10 dní prednisolone, 10 dní cyclosporine A Novartis Používá se při transplantaci orgánů. Snižuje produkci  T lymfocytů.Zdá se, že cyclosporine A  by mohl v některých případech spíše škodit. Lék je značně toxický
  1. lze podávat orálně
  2. zpomalení degenerace svalstva
Enbrel Momentálně nejsou plánovány klinické pokusy Všichni DMD pacienti Wyeth - (nemá zájem na vývoji léku proti DMD - má obavy z erodujícího trhu, kde jsou již ve vývoji daleko účinnější léky) Tumor Necrosis Factor (TNF) je jedna z nejvýznamnějších signálových cest při imunitní reakci. Enbrel se váže a deaktivuje TNF. Hlavní obavy: vážné infekce a sepse u pacientů. Dvě rozsáhlé klinické studie s Enbrelem u srdečních poruch byly přerušeny kvůli nedostatečné účinnosti.
  1. případné zpomalení degenerace svalstva
  2. lék musí být podáván injekčně
  3. možné srdeční komplikace
REMICADE Studie na zvířatech (Grounds/ Hoey) probíhá
Momentálně nejsou plánovány žádné klinické studie		 Všichni DMD pacienti Centocor (nemá momentálně zájem provádět klinické pokusy - má obavy z erodujícího trhu) TNF inhibitor.
Kontraindikace jsou srdeční problémy.
  1. předpokládá se zpomalení degenerace svalstva
  2. podáván injekčně
  3. Centocor oznámil, že Remicade nefunguje u myší proti TNF2, proto publikovaná data musí být ověřena.
NFkappaB - hlavní protizánětlivá signálová cesta Studie na zvířatech provádí
George Carlson(Mo) a Dr. Vita (Sicily) v chodu

Klinické pokusy nejsou nyní plánovány		 Všichni DMD pacienti IMS Heath, England Lék by měl stabilizovat NFkappaB signálovou cestu a zlepšit tím zvýšit životnost svalů.  Panují obavy, že by lék mohl být vysoce toxiský při dlouhodobém užívání.
  1. předpokládá se zpomalení degenerace svalstva
  2. lze podávat injekčně nebo orálně
  3. není známa dlouhodobá toxicita
Albuterol(Ventolin, Proventil) Pilotní pokusy ukončeny.
Připravuje se III fáze klinických pokusů, datum zahájení není stanoveno.		 Všichni DMD pacienti GSK Předpokládá se, že β2 agonisty zpomalí degeneraci svalstva. Momentálně probíhají pokusy na zvířatech. Pulsní dávkování by mohlo být užitečnější pro trvalý efekt. Panují obavy z vlivu na srdce protože dochází ke stimulaci  β1 receptorův srdci.
  1. předpokládá se zpomalení degenerace svalstva
  2. mělo by být kombinováno s β1 blokery
upregulace nNos
(Judy Anderson, PhD)		 Předklinická studie

Klinické pokusy se momentálně neplánují		 Všichni DMD pacienti Dr. Anderson pracuje pro nejmenovanou firmu a není ochotna podávat informace dokud studie nebude uzavřena. Absence dystrofinu vede ke kaskádě patologických biochemických procesů včetně snížení nNOS. Ztráta nNOS vede k zůžení cév, snížení prokrvení a tím i svalových buňek zásobování kyslíkem.
  1. předpokládá se zpomalení degenerace svalstva
  2. způsob podávání léku není znám
Pentoxifillin Klinické pokusy ve fázi I/II, provádí je  CINRG Všichni DMD pacienti   Sweeney lab znovu ověřují efekt Pentoxifillinu na mdx myších.
  1. předpokládá se zpomalení degenerace svalstva
  2. lze podávat orálně
  3. toxicita není známa
Růstové faktory
MYO-029
Myostatin inhibitor		 Zkouší se na FSH, Myotonic MD a Becker MD
Předpokládá se, že v případě kladných výsledků u BMD Wyeth rozšíří pokusy i na DMD.		 Všichni DMD pacienti Wyeth-Ayerst Myostatin je negativní regulátor velikosti svalových vláken.  Panují obavy, že by mohlo dojít k "vyčerpání" regeneračních schopností. Předpokládá se, že bude použito v kombinaci s jinými terapiemi.
  1. předpokládaný výsledek je nárůst svalové hmoty.
  2. MYO-29 protilátky jsou podávány nitrožilně
IGF-1 Ve fázi III pro ALS

DMD pokusy nejsou momentálně plánovány.		 Všichni DMD pacienti Cephalon, Inc IGF-1 je pravděpodobně klíčový faktor pro stimulaci růstu svalů. Stimuluje jak množení tak diferenciaci myoblastů. Dále stimuluje příjem aminokyselina tvorbu proteinů ve svalové tkáni.
  1. předpokládá se stimulace regenerace
  2. měl by to být lék podávatelný orálně
Náhrada dystrofinu
Korekce genu 

PTC124		 I. fáze klinických pokusů na zdravých dobrovolnících zkončila. II fáze začína v červenci 2005 DMD pacienti s předčasným stopkodonem (premature stop codons). Týká se asi 10-15% pacientů PTC Therapeutics Studie na zdravých dobrovolnících ukázala, že PTC124 nemá negativní vedlejší účinky. Fáze II  proběhne na 24 chlapcích ve věku 5 a více let s potvrzeným předčasným stopkodonem. Pokusy proběhnou na třech místech v USA.
(Children's Hospital of Philadelphia
Cincinnati Children's Hospital Medical Center
University of Utah)
  1. umožňuje obejít stop kodon a pokračovat v tvorbě úplného dystrofinu
  2. zastavení degenerace svalů
  3. lék je podávatelný orálně
Korekce genu

Přeskočení exonu pomocí AON
(Exon Skipping) 

Výzkumné týmy:

Holandsko:
J. VanDeutekom
G-J van Ommen

Austrálie:
S. Wilton

USA
Qi Lu

Francie
T. Partridge
Luis Garcia 		Fáze I klinických pokusů ověřujících princip má proběhnout  ve 4 kvartálu 2005 v Holandsku. Je zaměřen na exon 51 a bude "léčen" pouze jeden sval. Následovat bude exon 46.

Ve II fázi pokusů bude lék aplikován na celou ruku nebo nohu. Datum záleží na výsledcích fáze I.

Regulační orgány vyžadují  opakování fáze I/II pro každnou změnu v léku čili pro každý exon zvlášť.		 Většina chlapců kromě těch s duplikacemi nebo delecemi na úplném  začátku nebo konci dystrofinového genu. Prosensa (the Netherlands)
  1. specifický AON pro každý exon
  2. zatim nebylo dosaženo systematické doručení AON do všech svalů
  3. Funkční dystrofin? Neni jasné jestli zkrácený dystrofin bude schopen snést námahu při kontrakci svalu. 
  4. BMD pacienti mají zkrácenou verzi dystrofinu od narození. Není jasné jestli obnovení zkrácené verze dystrofinu v pozdějším věku bude dostatečně účinné a povede alespoň k BMD.
  5. Dosažení dostatečně  velké  obnovy tvorby dystrofinu. To bude zřejmě záviset na vhodné dávce což bude vyžadovat další pokusy se zvyšující se dávkou.
  6. AON terapie bude vyžadovat opakování v intervalech 6 týdnů až 2 měsíce.
  1. Je produkována zkrácená verze dystrofinu
  2. Stabilizování svalstva
  3. Zpomalení nebo případně zastavení degradace svalstva
  4. Aby bylo dosaženo proniknutí léku do celého těla (systemic delivery) musí být podáván nitrožilně.
  5. Opakování každých 6 až 10  týdnů. 
Plasmid DNA
(holá DNA)		 Pokus ve Francii ukázal produkci malého množství dystrofinu a žádné imunitní reakce na něj. Všichni DMD pacienti Transgene Systematické doručení se bude zkoušet v II kole pokusů
  1. Stabilizace svalstva
  2. Zastavení svalové degenerace
  3. Systematické podávání, interval nyní není znám
Genová Terapie
Adeno-Associated virus (AAV)
Microdystrofin		 První pokusy s injekcí do jednoho svalu plánovány na rok 2005 nebo začátek 2006 Všichni DMD pacienti Asklepios -AAV
  1. Produkce ( v současnosti není možné vyrobit dostatečné množství tak, aby bylo možno léčit jedinéhop člověka
  2. Systematické doručení zůstává závažným problémem
  3. Potřeba porovnat AON a microdystrophin, aby bylo možno určit co je efektivnější
  4. Otázkou zůstává imunitní reakce na zkrácený dystrofin.
  1. Nahrazuje dystrofin zkrácenou verzí
  2. Výrazně zpomalí nebo zastaví svalovou degeneraci
  3. Systematické doručení léku nitrožilně bude možná nutno opakovat v zatím neznámé periodě.
AAV/U7
(stálé přeskočení exonu)		 Právě probíhají zkoušky na zvířatech.

Klinické pokusy nejsou momentálně plánovány.		 Většina chlapců kromě těch s duplikacemi nebo delecemi na úplném  začátku nebo konci dystrofinového genu. Genethon
  1. Produkce AAV
  2. Systematické doručení léku
  1. Nahrazuje dystrofin zkrácenou verzí
  2. Funkční dystrofin byměl dramaticky zpomalit nebo zastavit svalovou degeneraci
  3. Nitrožilně do celého těla.
Kmenové buňky
USA:
Gussoni
Kunkel
Chamberlain
Itálie:Cossu
Indie,
Čína		 Studie na zvířatech, v USA nejsou pokusy plánovány

Na výsledky z pokusů v Číně a Indii se čeká		 Všichni DMD pacienti  
  1. Nasměřování kmenových buňek k regeneraci/opravě kosterního svalstva
  2. Pro dosažení dostatečné účinnosti je potřeba specifický typ kmenových buňek 
  3. Systematické doručení léku
  1. Nahrazuje buňky novými schopnými produkovat dystrofin 
  2. Zastavení svalové degenerace
  3. Nitrožilně do celého těla.


Strategie Časový přehled Použití Průmysl Obavy/Překážky/ Toxicita
Hledání nových léků na bázi malých molekul
PTC Therapeutics
Projekt "catalyst"
Cíl: Nalézt nové látky účinné v léčbě DMD
Krok 1: Nalezení léku
Krok 2: Optimalizace
Krok 3: Předklinický vývoj
Krok 4: Klinický vývoj

Projekt GEMS 
Krok 1: GEMS je technologie, která má umožnit zvýšit nebo snížit produkci bílkovin. PTC vybralo 5 genů, jejichž zvýšené nebo snížené množství by mohlo pomoct při léčbě DMD.
Cíl: Identifikovat malé molekuly, které by mohly být využity pro vývoj nových léků na DMD.		 Vhodné molekuly (nazývané hit=zásah) by měly být identifikovány pro každý vybraný gen
  • charakterizace hitů 
  • Výběr vhodných hitů se slibnou účinností a selektivitou
  • Využití zkušeností z projektu PTC124 s cílem:
*orálně podávatelný lék
*omezená  metabolisovatelnost
*nízká cytotoxicita and toxicita

Stav k 1 červenci, 2005: probíhá fáze II, výběr vhodných látek pro fázi optimalizace		 Všichni DMD pacienti PTC Therapeutics neznámé
UCLA- M. Spencer, PhD/ J. Tidball, PhD
-Hledání léků zacílených na  :
  1. stabilizaci svalové membrány
  2. omezení zánětlivé reakce
  3. antifibrotika
  4. upregulace NFAT/Calcineurin 
 Ve vývoji je systém buněčných kultur pro vyhodnocování. Všichni DMD pacienti.
Cílem je nalézt malé molekuly schopné potlačit degenerativní signálové cesty u DMD		 UCLA  
VASTox -Zvýšení produkce utrofinu(Kay Davies, PhD, Jon Tinsley, PhD)

Hledání léku pro zvýšení produkce utrofiny, který může částečně nahradit dystrofin		 Vyhodnocování vlastností "hitů"

Léto 2005 :
Začala studie toxicity nejnadějnějších kandidátů		 Všichni DMD pacienti.    
GEMZYME

Hledání vhodných látek, které by šly použít jako lék pro DMD
Přesný cí není znám		 Počáteční fáze vývoje